好中球の活性化は、認知症を抱えていない高齢者の慢性睡眠障害の認知進行に寄与するタウ負荷を引き起こす可能性がある

Jun 24, 2023

BMC Medicine volume 21、記事番号: 205 (2023) この記事を引用

メトリクスの詳細

慢性睡眠障害 (CSD) と認知の進行の間の複雑な関係を調査する。

アルツハイマー病神経画像イニシアチブ (ADNI) データベースを使用して、認知症ではない高齢者 784 人を、精神神経インベントリ (NPI) の睡眠サブ項目によって正常睡眠グループ (参加者 528 人) と CSD グループ (参加者 256 人) の 2 つのグループに割り当てました。血液トランスクリプトミクス、血液好中球、アルツハイマー病 (AD) の脳脊髄液 (CSF) バイオマーカー、および好中球関連炎症因子が測定されました。また、遺伝子セット濃縮分析（GSEA）、危険因子のコックス比例ハザードモデル、指標間の媒介効果と相互作用効果も調査しました。認知進行は、正常な認知から軽度認知障害 (MCI)/認知症へ、または MCI から認知症への進行として定義されます。

CSD は認知機能に重大な影響を与える可能性があります。 CSDにおける認知進行のための活性化された好中球経路はトランスクリプトミクスGSEAによって同定され、これは血中好中球レベルの増加とCSDにおける認知進行との相関に反映されていた。高タウ負荷は認知機能に対する好中球の影響を媒介し、CSD関連の左海馬萎縮のリスクを悪化させた。 CSDの認知進行において好中球関連炎症因子の上昇が観察され、脳のタウ負荷と関連していた。

タウ病理を引き起こす活性化された好中球経路は、CSDにおける認知進行のメカニズムを強調する可能性がある。

査読レポート

世界中で 4,700 万人以上が認知症に罹患しており、平均余命の増加に伴いその数は 20 年ごとに 2 倍になると推定されています [1、2]。アルツハイマー病 (AD) はすべての認知症症例の 60 ～ 70% を占めており [3]、脳内の有毒な形態の β-アミロイド (Aβ) とタウ神経原線維変化の蓄積が主な病理学的メカニズムと考えられています。疫学研究によると、睡眠障害は高齢者に顕著に多く、有病率は 36 ～ 69% です [4]。睡眠障害を治療せずに放置すると、精神的健康状態の悪化から心血管疾患に至るまで、重大な悪影響が生じます[5]。 Neuropsychiatric Inventory (NPI) の睡眠サブ項目によると、慢性睡眠障害 (CSD) は、入眠困難、浅い睡眠、早期覚醒、睡眠中断、夜間の異常な行動、日中の過剰な眠気、夜間の覚醒、睡眠障害など 8 つの側面から構成されます。およびその他の夜間の異常行動。睡眠と、Aβ やタウの病状によって引き起こされる AD などの神経変性疾患との間には双方向の関係が存在します [6]。長期間の覚醒状態または睡眠剥奪は、Aβ [7、8] とタウ [9、10] の両方の細胞外放出を調節することが判明しました。 Aβ 病理以外に、CSD と認知症のリスクを関連付けるもう 1 つの生物学的に潜在的なメカニズムは炎症反応の活性化であり、これは AD の発症と臨床経過に関連する初期事象であると考えられています [11]。 AD 病理に関連する炎症が CSD と認知機能との関連性を調節するメカニズムは依然として不明である。 CSD が認知の進行に及ぼす影響のメカニズムをより深く理解することは、認知症予防の潜在的なターゲットを特定するのに役立ちます。

これまでの研究では、睡眠障害が視床下部-下垂体-副腎(HPA)軸と交感神経系(SNS)に影響を及ぼし、それらが共に炎症誘発性遺伝子発現のプロファイルを変化させ[12]、インターロイキン6(IL- 6)、C反応性タンパク質（CRP）[13]、腫瘍壊死因子α（TNF-α）、インターロイキン1β（IL-1β）[14]、血管細胞接着分子-1（VCAM-1）[15] 。睡眠障害が全身性炎症と関連しており、進行中の非特異的炎症および第一選択の自然免疫細胞のマーカーとしての好中球が、炎症性サイトカインや組織損傷物質を含む有毒物質の制御されない放出を誘発する可能性があることを示す証拠が増えている[ 16]。好中球対リンパ球の比率は、閉塞性睡眠時無呼吸症候群と関連していることが繰り返し示されている[16、17、18]。好中球の活性化は好中球細胞外トラップ (NET) の放出を誘導し、血管の不安定化 [19]、血液脳関門 (BBB) の破壊 [20]、損傷に対する脳の脆弱性 [21] を引き起こします。一方、炎症性サイトカインは血管透過性、好中球の接着、遊走も促進します[22]。これらの発見は、CSDにおける好中球の重要性を示唆しており、我々はCSDと認知機能の関連に対する好中球の影響に焦点を当てる予定である。本研究では、縦断的解析によりCSDと認知の進行との関連性が示され、トランスクリプトームエンリッチメント解析により、認知が進行しているCSD患者における好中球経路の活性化が明らかになり、これは血液好中球の解析でも同様であった。好中球経路と脳のタウ負荷との相関関係は、好中球の活性化がタウ病理を引き起こし、CSDにおける認知機能を損なうメカニズムを明らかにする可能性がある。

2,272 人の成人に関するデータは、アルツハイマー病神経画像イニシアチブ (ADNI) データベース (http://adni.loni.usc.edu) から取得されました。 ADNI は 2003 年に開始されたマルチサイトデータセットで、AD の臨床症状、画像、遺伝的および生化学的バイオマーカーをテストするために設計されました。 ADNI でのデータ収集と共有は、すべての参加施設の治験審査委員会によって承認されました。ヘルシンキ宣言に従って、すべての参加者またはその保護者から書面によるインフォームドコンセントを得ました。参加者は55歳から90歳までの高齢者です。各参加者は、ベースラインと年次追跡調査時に対面での神経心理学的評価インタビューを受けました[23、24]。包含基準と除外基準はフローチャート (追加ファイル 1) に示されています。この研究の被験者は、6か月の間隔をあけて少なくとも2回、追跡調査のNPI睡眠評価[25、26]を受けました。各追跡調査で正常な睡眠を報告した参加者を正常睡眠群 (n = 528) として選択し、ベースラインと追跡調査 (合計 2 回以上) で睡眠困難を報告した被験者を CSD 群 (n = 528) として選択しました。 = 256)。情報の偏りを避けるために、睡眠障害を一度だけ報告した患者は除外されました。最後に、合計 784 人の非認知症高齢者がこの研究に含まれました。詳細な NPI 睡眠評価は追加ファイル 2 に記載されています。

認知評価には、ミニ精神状態検査 (MMSE)、アルツハイマー病評価スケール認知 (ADAS-cog)、機能活動質問票 (FAQ)、記憶に関する ADNI-MEM、およびモントリオール認知評価 (MoCA) が含まれていました。 ADNI では、認知的に正常な被験者の MMSE スコアは 24 ～ 30、臨床認知症評価 (CDR) は 0、記憶障害はありませんでした。軽度認知障害（MCI）の被験者は、MMSEスコアが24〜30、CDRスコアが0.5、情報提供者が報告した記憶障害、および記憶喪失の客観的証拠があった。追跡調査を通じて、被験者、研究パートナー、または臨床医によって報告されたMMSEスコア20〜26、CDRスコア0.5〜1、および主観的記憶の懸念により認知症と診断されました。詳細な基準は追加ファイル 2 にあります。

個人はベースラインで直接面接を受け、6 か月ごとに追跡調査を受け、追跡期間は最大 168 か月 (28 回) でした。ベースラインで認知症ではない高齢者の合計784人がこの研究に参加し、その中には正常な認知症およびMCIの被験者も含まれていた。追跡調査を通じて、認知的に安定した個人は、(1) 安定した正常な認知、(2) 安定した MCI、または (3) MCI が認知的に正常に反転したと定義されました。一方、認知的に進行性の個人は、(1) MCI から認知症に進行する、または (2) 認知的に正常に MCI または認知症に進行するとして定義されました。

一晩絶食した後、朝、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）を入れた真空管を使用して参加者の血液を採取しました。その後、血液サンプルは、血液好中球の割合を含む定期的な血液検査のために採取と同じ日に分析のために送られました。

DNA を QIAamp® DNA Blood Mini Kit で抽出し、フォワードプライマー 5'-ACGGCTGTCCAAGGAGCTG-3' (rs429358) および 5'-CTCCGCGATGCCGATGAC-3' (rs7412) を使用したポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) によって増幅しました。 APOE 遺伝子型は、制限断片長多型 (RFLP) 技術によって実行されました。

海馬容積の年間変化率は、ADNI 画像データによって提供された 3 つ以上の利用可能な MRI 評価を受けた 198 人の被験者において縦断的に測定されました。海馬体積の測定方法の詳細は追加ファイル 3 [27] にあります。

分析前に、すべての濃度が Z スコアに正規化され、± 3δ を超える外れ値は除外されました。 771 人の被験者からの CSF には、Aβ42、p-タウ、t-タウタンパク質などの典型的な AD バイオマーカーが含まれていました。これらのバイオマーカーは、完全に自動化され、高度に標準化された Roche Elecsys イムノアッセイを使用して検出されました。一方、189 人の被験者の CSF には、腫瘍壊死因子受容体 1,2 (TNFR1,2) などの炎症因子が含まれていました。トランスフォーミング成長因子 1,2,3 (TGFβ1,2,3); インターロイキン 6,7,21 (IL6,7,21); 細胞間接着分子 1 (ICAM1); そしてVCAM1。これらの炎症マーカーは、ＣＳＦ分析物レベル用に改良された市販のマルチプレックスイムノアッセイ（ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳｉｇｍａ、バーリントン、マサチューセッツ州）を使用して検出された。

PAXgene Blood RNA キット (Qiagen Inc.、米国カリフォルニア州バレンシア) を使用して、PAXgene Blood RNA Tube に採取された全血からトータル RNA を精製しました。 ADNI での発現プロファイリングには、Affymetrix ヒトゲノム U219 アレイ (Affymetrix、カリフォルニア州サンタクララ、米国) が使用されました。サンプル品質、ハイブリダイゼーション、全体的なシグナル品質を含む遺伝子発現データの品質は、Affymetrix Expression Console ソフトウェアと Partek Genomic Suite 6.6 を使用して分析されました。生の発現値は、ロバストなマルチチップ平均 (RMA) 正規化法を使用して前処理されました。

エンリッチメント分析は、認知が安定したCSD患者88名と認知進行性のCSD患者54名を対象に実施され、認知進行の活性化経路を調査した。 R の遺伝子セット濃縮分析 (GSEA) [28] は、分子署名データベースの c5.go.bp.v7.5.symbols.gmt を通じて、遺伝子オントロジー (GO) 用語の生物学的プロセス (BP) をスクリーニングするために使用されました。 (MSigDB) [28]、参照遺伝子セットとして Enrichr データベースの GO-Biological-Process-2018.txt、および経路については Enrichr データベース [29] の Disease-Perturbations-from-GEO-up.txtグループ間の用語。調整後の値 p < 0.05 は、有意であるとみなされます。

マン・ホイットニー U 検定は非正規分布の連続変数に使用され、カイ二乗検定はカテゴリ変数に使用され、グループ間の差異を検定しました。

線形混合効果モデルは、認知機能や社会活動機能を含む長期的な臨床転帰に対する CSD の影響を描写しました。モデルには、各参加者のランダムな傾き項と切片項が含まれていました。認知機能に対する好中球の影響は、階層回帰を使用して実証されました。認知進行に対する CSD の危険因子は、時間依存の Cox 比例ハザードモデルを使用して予測されました。 CSF t-タウおよびp-タウを含むタウ負荷、およびうつ病、食欲、異常、過敏性、脱抑制、高揚感、興奮などの他の精神症状などの複数の要因による交絡を制御するため、コックス回帰モデルにはすべてが含まれていました。。人口統計学的要因に加えて、正常と MCI の間の認知機能の範囲によって引き起こされる差異を排除するために、ベースライン全体認知スコア (MMSE) が Cox 回帰モデルに組み込まれ、CSD または好中球の認知進行リスクを評価しました。制限付き三次スプライン (RCS) 曲線を使用して、血液好中球と認知結果との関連を調査しました。 RCS により、認知進行リスクに関する好中球の閾値の特定が可能になります。次に、閾値 61.33 に従って、コホートを 2 つのサブグループ (低好中球グループ < 61.633% 対高好中球グループ > 61.633%) に分割しました。さらに、認知進行のリスクをプロットするために、カプランマイヤー曲線が使用されました。認知力と海馬体積の年間変化率を決定するために、MMSE、ADAS-cog、FAQ、MoCA、ADNI-MEM、海馬体積を従属変数とし、時間（ベースラインからの年数）を独立変数とした近似線形混合モデルを使用しました。ランダムな切片と傾きを制御します。そして、被験者ごとに年変化率の傾きを作成した。縦断的分析は、少なくとも 3 つの時点を持つ被験者に限定されました。

好中球およびTNFR1、2を含むCSF炎症因子の定期的な血液検査。 TGFβ1、2、3; IL-6、7、21; ICAM1; マン・ホイットニー U 検定を使用して、正常群と CSD 群の間で VCAM1 と VCAM1 を比較しました。 Benjamini-Hochberg 補正を使用して p 値を調整しました。

共分散分析（ANCOVA）を使用して、睡眠、タウ負荷（CSF p-タウまたはt-タウ）の主な影響を制御した後、CSF t-タウまたはp-タウ陽性がCSDと海馬萎縮との関連性を悪化させるかどうかをテストしました。、年齢、性別、教育、APOE、頭蓋内容積。 p-タウ陽性はp-タウ > 21.8 pg/mLとして定義され、t-タウ陽性はt-タウ > 245 pg/mLとして定義されました。 p 値は、α しきい値 0.025 のボンフェローニ補正を使用して補正されました。

媒介分析を使用して、どの経路が血液好中球と認知機能との間の関係を媒介するかを調査した。探索的分析を通じて、Xを血液好中球の割合、M（メディエーター）を脳タウ負荷（ベースライン時のCSF t-タウまたはp-タウ）、Yを結果（2年後の認知機能および社会活動機能）として割り当てました。フォローアップ）。次に、直接的およびタウ病理中間体を介した両方で、全体の影響を認知の進行における好中球の振幅として解釈しました。次に、潜在的なメディエーターとの関連を観察した後、認知結果に対するタウ負荷の影響を推定しました。年齢、教育、性別、および APOE 遺伝子型が共変量として含まれ、1000 回の反復のブートストラップモジュールを備えた R の bruceR パッケージによる PROCESS マクロのモデル 4 (媒介) を使用して、合計効果、直接効果、間接効果が推定されました。

すべての検定の統計的有意性の p 値は < 0.05 でした。すべての分析は SPSS 17.0 または R バージョン 4.2.0 を使用して実行されました。

合計 784 人の高齢者が本研究に含まれており、ADNI からの高齢者の特徴が表 1 にまとめられています。参加者の年齢は 72.91 ± 7.04 歳、MMSE スコアは 28.31 ± 1.72、中程度の教育を受けた年齢は 16.29 ± 2.64 歳でした。。男性参加者は参加者全体の55.7％を占めた。 CSD の被験者は教育が少なく、認知機能がより障害され、社会活動機能が低下していました (p < 0.05) (表 1、図 1A1-A5)。 CSDを患う認知進行性の高齢者はAPOE ε4キャリアである傾向があった。

合計 784 人がベースラインと年次追跡調査で直接面談を受け、合計追跡期間は最大 168 か月でした (合計 n = 4,253 人時間)。 CSDの被験者は、通常の睡眠と比較して、より長期的な認知障害と社会活動機能の低下を示しました。 2 つのグループ間で線の傾きに有意な差はありません (図 1B1 ～ B5)。

追跡期間中、CSD グループには、安定した正常認知対象者 35 名、安定した MCI 対象者 125 名、MCI を発症している正常な対象者 22 名、および認知症を発症している MCI 対象者 74 名がいました。正常睡眠群には、安定した正常認知被験者224名、安定したMCI被験者175名、MCIを発症している正常被験者33名、認知症を発症しているMCI被験者84名、認知症を発症している正常被験者1名、正常に戻ったMCI被験者11名がいた。カプラン・マイヤー分析の結果は、通常の睡眠群とCSD群の間で、認知が安定している個人の累積割合に有意な差があることを示しました（p = 0.009）（図1C）。年齢、教育年数、性別、APOE、脳タウ負荷、ベースラインMMSE、および複数の精神医学的症状を共変量としたコックス比例ハザードモデルによれば、CSDグループは通常睡眠グループと比較して認知進行リスクの増加を示した（図） .1D）。

CSD は認知機能低下のリスクを大幅に高める可能性があります。 ADAS-cog スコアを除く、ベースラインでの通常睡眠群と CSD 群の間の MMSE、FAQ、MoCA、および ADNI-MEM における有意差。 NS p > 0.05、*p < 0.05、***p < 0.001 (A1 ～ A5)。年齢、学歴、性別、APOEステータスを調整した後の線形混合効果モデルに基づく、2つのグループ間の追跡調査におけるMMSE、ADAS-cog、FAQ、MoCA、およびADNI-MEMの差。 2 つのグループ (B1 ～ B5) の間で、線の傾きに有意な差はありません。カプラン・マイヤー曲線は、CSD グループが通常の睡眠グループよりも認知進行のリスクが高いことを示しました (C)。コックス比例ハザードモデルは、年齢、教育年数、性別、APOE 状態、ベースライン MMSE、CSF t-tau、CSF p-tau、および複数の精神症状を調整した後、CSD における認知進行のリスクを推定しました (D)

CSD高齢者のうち、88人が認知的に安定しており、54人が認知が進行していた。合計 19,456 個の発現遺伝子が GSEA に使用されました。 GO 生物学的プロセス (BP) 分析により、好中球の活性化に関連する経路が、Enrichr (図 2A1、A2) および MSig (図 2C1、C2) データベースからの認知進行被験者で大幅に豊富であることが示されました。疾患経路分析により、Enrichr データベースから認知進行性の被験者では AD 関連経路が有意に豊富であることが示されました (図 2B1、B2)。

エンリッチメント分析による、CSD における認知進行のための活性化された好中球と AD の病理経路。 GO-BP 解析では、Enrichr データベース (A1、A2) および MSig データベース (C1、C2) から好中球活性化に関連する経路が示され、疾患濃縮解析では、Enrichr データベースから AD 病理に関連する経路が示されました (B1、A2)。 B2) 認知的に安定したCSD患者と比較した、認知的に進行性の患者における

合計 720 人の参加者が好中球の定期的な血液検査を受け、771 人の被験者が CSF AD バイオマーカー検査を受けました。認知的に進行性のCSD患者は、認知的に正常なCSD患者と比較して血中好中球の割合が高かった。しかし、認知進行性の被験者とCSDのない認知的に正常な被験者との間に血中好中球の割合に差はありませんでした（表1）（図3A1）（調整済みp < 0.05）。通常睡眠群とCSD群の両方において、認知的に正常な被験者と認知的に進行している被験者との間で、Aβ、t-タウ、またはp-タウのレベルに有意な差があった（表1）（調整済みp < 0.05）（表1）。階層回帰は、すべての被験者におけるFAQ、MMSE、ADAS-cog、およびADNI-MEMを含む認知機能の年次変化に対する好中球の割合の影響を実証しました（表2）。

ベースラインでCSDを有する認知的に安定したグループと認知的に進行したグループとの間の血中好中球の割合の有意な差。 NS adj p > 0.05、*adj p < 0.05 (A)。認知進行の相対リスクは、好中球 (%) 閾値 61.633 では 1.0 より大きく、CSD 被験者 (B1) では、好中球 (%) と対応する HR の関係はこの閾値を超えると直線的でしたが、そのような関係はありませんでした。正常睡眠被験者（B2）。 Cox 比例ハザードモデルによれば、血中好中球の割合は CSD グループ (C1) では認知進行の危険因子でしたが、正常睡眠グループ (C2) では危険因子ではありませんでした。血中好中球の割合が高い被験者は認知進行のリスクが高いことを示すカプランマイヤー曲線 (D)。スピアマン検査では、好中球の割合と好中球グループがCSF ADバイオマーカーレベル、ベースラインの認知機能、ADAS-cog、MoCA、MMSE、FAQ、MEMなどの認知機能の年次変化と相関していることが示された。 *adj p < 0.05 (E)

血中好中球と認知転帰との関係をさらに調査するために RCS 分析が行われ、CSD 被験者の血中好中球レベルの増加に伴い認知進行のリスクが増加し（図 3B1）、血中好中球の割合の閾値は 61.633 でした。このような関係は、正常な睡眠被験者では観察されませんでした (図 3B2)。好中球レベルが高い人は、CSD 被験者では年齢、教育、性別、APOE、ベースライン MMSE を共変量としてコックス回帰を通じて認知進行リスクの増加を示しましたが (図 3C1)、正常睡眠被験者ではそうではありませんでした (図 3C2) ）。カプラン・マイヤー曲線を用いた生存分析により、好中球レベルが高い被験者はすべての被験者において認知が進行する顕著な傾向があることが明らかになりました（図3D）。血中好中球と、MMSE、MEM、FAQ、MoCA、ADAS-cogを含む認知機能の年次変化との間にも有意な相関関係が観察されました（調整後p<0.05）（図3E）。

私たちは、t-タウおよびp-タウのレベルが高いと、将来の海馬体積に対するCSDの影響が悪化するかどうかを調査しました。我々の調査結果は、左海馬の年間変化率に関して、CSDとp-タウ陽性の間の有意な相互作用（F = 7.847、調整後のp = 0.021）、およびCSDとt-タウ陽性の間の相互作用（F = 8.459、調整後のp = 0.018）を示しました。睡眠、タウ負荷（t-タウまたはp-タウレベル）の主な影響を制御した後、好中球が多いサンプルでは体積が増加しましたが（図4B1、B2）、すべてのサンプルで有意な結果はありませんでした（図4A1、A2）。）、人口統計。さらに、右海馬体積の年変化率にはそのような相互作用は観察されなかった。われわれは、2年間の追跡調査で、t-タウとp-タウの両方が血液好中球と認知機能（ADAS-cog、MMSE、FAQ）との関連を媒介していることを発見した。仲介効果は部分的であり、仲介の割合は 21 ～ 36% の範囲であると考えられました (図 4C1-C6)。

脳のタウ負荷に対する血液好中球の割合の相互作用と媒介効果。海馬体積の縦方向の睡眠関連変化に対するタウ負荷の相互作用効果は、高好中球サンプル (B1、B2) では観察されましたが、プールされた (高好中球および低好中球) サンプル (A1、A2) では観察されませんでした。 NS adj p > 0.05、*adj p < 0.05。媒介分析では、認知結果の2年間の追跡調査において、CSFのt-タウ（C1～C3）およびp-タウ（C4～C6）を含むタウ負荷が血中好中球の割合に及ぼす媒介効果が示された。青色の線は全体的な効果 (c) を示し、青色の点線は直接的な効果 (c') を示し、緑色の線はタウ負荷の媒介効果 (a*b) を示しています。パスの重みは効果と p 値として表現されました。

189人の被験者のCSF炎症因子を評価したところ、ICAM1、VCAM1、TNFR2、TGFβ1を含む高レベルの炎症因子がCSDの認知進行性被験者には存在するが（調整p<0.05）、通常睡眠の認知進行性被験者には存在しないことが判明した。 (表 1、図 5A1 ～ A4)。 TNFR1 を含む他の 6 つの炎症因子。 TGFβ2,3; IL-6、7、21は、グループ間で有意な差は観察されませんでした(表1)。相関分析により、これら 4 つの炎症因子は、特に CSD 患者において、CSF の p-タウ (図 5B1 ～ B4) および t-タウ (図 5C1 ～ C4) レベルと有意に関連していることが示されました (p < 0.05)。

CSD高齢者の認知的に安定した群と認知的に進行した群の間でのCSF ICAM1、VCAM1、TNFR2、およびTGFβ1を含む好中球関連炎症因子の違いは、正常睡眠高齢者ではそうではない。 NS adj p > 0.05、*adj p < 0.01 (A1 ～ A4)。これら 4 つの因子は、CSF の p-タウレベル (B1 ～ B4) および CSF の t-タウレベル (C1 ～ C4) と有意に相関していました。

今回の研究では 4 つの主な発見がありました。まず、CSD は認知機能に大きな影響を与える可能性があります。第二に、我々は、CSDによって引き起こされる認知の進行に対する血液好中球の有意な影響を発見しました。第三に、タウ負荷は血液好中球と認知機能との関連を媒介し、CSDに関連した左海馬萎縮のリスクを増加させた。第四に、認知進行性のCSD高齢者では、好中球関連の炎症因子が上昇し、タウ負荷と相関していた。

我々の結果は、CSDが認知の進行を予測できることを示した以前の縦断的研究と一致していた[30、31]。 14年間の追跡調査の結果、通常の睡眠群とCSD群の間で認知機能に有意な差があることが判明した。睡眠障害もアルツハイマー病のリスク増加に関連していると報告されています。 Aβ動態を測定するためにC-ロイシンを注入された20人の参加者を対象とした研究では、急性睡眠不足により夜間のAβ38、Aβ40、およびAβ42レベルが25〜30%増加することが示されました[32]。 CSD マウスの海馬では、病理学的に高い p-tau と神経膠症も検出されました [33]。以前の研究とは異なり、CSD被験者のAβ、t-タウ、またはp-タウのレベルに有意な変化は見られませんでしたが、CSDの有無にかかわらず、認知進行性の高齢者のみにみられました。この発見は、ADの病態がCSDにおける認知機能低下の主な特徴的な病態ではないが、それに密接に関連していることを示唆している。

GSEA は、好中球の活性化と AD の病態が潜在的な経路であることを明らかにしました。 AD の典型的な病理学的特徴であるタウオパチーは、睡眠障害を引き起こすことが示されています。睡眠障害は、ヒトタウ変異を過剰発現させたトランスジェニックマウスモデルでも観察されている[34]。注目すべきことに、認知進行性のCSD被験者においてt-タウおよびp-タウのレベルに有意な変化が見られた。タウの病理と比較して、活性化好中球経路はあまり研究されていませんでした。以前の研究では、社会的ストレスが白血球トランスクリプトームにおける炎症性遺伝子発現を上方制御することが示されています[35]。部分的な夜間睡眠剥奪の研究でも、白血球の転写プロファイルが細胞老化に関連する遺伝子の発現にシフトすることが判明した[36]。私たちは、認知進行性の CSD 患者では血中好中球が増加していることを発見しました。同様に、好中球の活動亢進状態も認知の進行速度と関連している[37]。フラミンガム心臓研究によると、好中球対リンパ球の比率が高い人は、その後の認知症のリスクがより高かった[38]。私たちの研究では、CSD患者の血中好中球レベルに関連する認知進行の重大なリスクが判明しました。

次に、AD の病態と好中球の活性化という 2 つの経路間の相互作用と、この相互作用が CSD の認知進行にどのように寄与するかを調査しました。媒介分析により、t-タウとp-タウが血液好中球と認知の進行との関連を媒介し、その効果は21～36%の範囲であることが示されました。相互作用分析により、高い血中好中球レベルの背景では、高いCSF t-タウおよびp-タウが左海馬萎縮に対するCSDの影響を悪化させる可能性があることが示されました。したがって、我々は、好中球関連の神経免疫がタウ病理を誘発または悪化させ、左海馬萎縮とそれに続くCSDの認知進行に寄与する可能性があると仮説を立てた。

階層回帰により、好中球ありモデルとなしモデル間でのR2値の変化が小さいにもかかわらず、血中好中球がCSFのt-タウおよびp-タウレベルとは無関係に認知機能の年間変化に影響を与えることが判明した。考えられるメカニズムは、CSDにおける好中球の活性化が初期段階で始まり、その後脳の血管周囲腔に移動し、最終的にタウ病理を引き起こすというものであり、これが認知の進行に対する好中球の小さいながらも重要な影響を説明する可能性がある。したがって、好中球下流の炎症因子がタウの病理を通じて認知の進行に直接影響を与える可能性があると我々は予測した。好中球の末梢循環におけるライフサイクルは最大 6 日と非常に短い [39]。典型的な炎症では、最初の炎症性損傷が解消されると好中球は除去されます。しかし、CSDでは、好中球はインターロイキン8（IL8）やC5a補体などのケモカインによって動員され、脳血管周囲腔に移動します。その結果、好中球は内皮細胞に付着し、血液脳関門を通過し、神経損傷を引き起こす炎症因子を放出する可能性があります[40]。

ICAM1、VCAM1、TNFR2、およびTGFβ1を含む4つの因子がCSFで有意に増加していることを発見した。好中球の接着と経内皮遊走に必要な ICAM1 と VCAM1 は、内皮細胞で高度に発現されています [41]。 TNFR2 は主に好中球などの免疫細胞で発現し、強力な炎症誘発性サイトカインとして作用します。 TGFβ1 は、骨髄細胞の活性化、特に好中球の活性化と脱顆粒に関与していると考えられています [42]。これら 4 つの因子の好中球付着性および炎症性の性質により、それらの上方制御は、CSD の認知進行中に好中球下流経路の活性化が起こることを示唆しています。さらに、それらのレベルはCSFのt-タウおよびp-タウと相関しており、活性化された好中球経路がタウ負荷および脳機能と密接に関連していることが示された。大規模コホート研究からの同様の結果では、CSF ICAM1のレベルが高いとAD認知症発症のリスクが増加し、CSFのt-tauおよびp-tauレベルの増加と関連していることが判明した[43]。さらに、慢性的な TNF 治療は、AD 病態に関連する有毒な細胞外タンパク質凝集体の放出を増加させた [44]。上記の発見は、好中球関連炎症性サイトカインが神経変性を悪化させる相乗的な神経毒性を誘発する可能性があることを示しています。

今回の研究にはいくつかの限界がありました。血液好中球に関する追跡データが不足しているため、CSD における血液好中球の傾向は不明瞭でした。また、CSF t-tau および p-tau 分析のみが実行され、タウ PET イメージングは実行されなかったため、CSD における局所的なタウ病理の調査が制限されていました。さらに、この研究にはベースライン時に認知的に正常な被験者とMCI被験者の両方が含まれており、これが集団の不均一性バイアスに影響を与えた可能性があります。そのため、認知バイアスを排除するために、ベースラインの認知機能スコアがコックス回帰分析に組み込まれました。血液好中球およびCSFタウオパチーは、ADNIコホートにおける潜在的な重要な経路として特定されており、さらなる検証のために今後のマルチコホート研究が必要である。

要約すると、この研究は、CSD が認知の進行と関連しており、活性化された好中球経路がこのプロセスに関与していることを示しています。好中球関連の神経免疫はタウ病理を悪化させ、CSDの状況における認知の進行に寄与する可能性があります。

ADNI は http://adni.loni.usc.edu で入手できます。

アルツハイマー病

アルツハイマー病評価スケール - 認知

アルツハイマー病神経画像イニシアチブ

共分散の分析

β-アミロイド

血液脳関門

生物学的プロセス

認知症の臨床評価

C反応性タンパク質

慢性的な睡眠障害

脳脊髄液

エチレンジアミン四酢酸

機能的活動に関するアンケート

遺伝子オントロジー

遺伝子セット濃縮分析

視床下部-下垂体-副腎

細胞間接着分子1

インターロイキン1β

インターロイキン6

軽度認知障害

ミニ精神状態検査

モントリオール認知評価

好中球細胞外トラップ

精神神経科のインベントリ

制限された3次スプライン

制限フラグメント長多型

堅牢なマルチチップ平均

交感神経系

変革成長因子 1

腫瘍壊死因子受容体

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血管細胞接着分子-1

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ADNI データセクションのデータ収集と共有は、アルツハイマー病神経画像イニシアチブ (ADNI) (国立衛生研究所助成金 U01 AG024904) および国防総省 ADNI (国防総省賞番号 W81XWH-12-2-0012) によって資金提供されました。 ADNI は、国立老化研究所および国立生物医学画像生物工学研究所と、以下の組織からの寛大な寄付によって資金提供されています。アルツハイマー病協会; アルツハイマー病創薬財団。アラクロン・バイオテック。バイオクリニカ株式会社; バイオジェン; ブリストル・マイヤーズスクイブ社。株式会社セレスピア; コグステート; エーザイ株式会社; エラン・ファーマシューティカルズ社; イーライリリーアンドカンパニー; ユーロイミュン; F. Hoffmann-La Roche Ltd. およびその関連会社 Genentech, Inc. 富士レビオ; GEヘルスケア。株式会社IXICO; ヤンセンアルツハイマー免疫療法研究開発 LLC. ジョンソン・エンド・ジョンソン製薬研究開発LLC; 光度; ルンドベック; メルク社; Meso Scale Diagnostics, LLC.; NeuroRx リサーチ; ニューロトラックテクノロジーズ; ノバルティスファーマシューティカルズコーポレーション。ファイザー株式会社; ピラマルイメージング; 奉仕者; 武田薬品工業株式会社そして移行療法。カナダ保健研究研究所は、カナダの ADNI 臨床施設に資金を提供しています。民間部門の寄付は、国立衛生研究所財団 (www.fnih.org) によって促進されています。北カリフォルニア研究教育研究所が助成金受領団体であり、この研究は南カリフォルニア大学アルツハイマー病治療研究所がコーディネートしている。 ADNI データは、南カリフォルニア大学の神経画像研究所によって公開されています。

この記事のデータは、アルツハイマー病神経画像イニシアチブ (ADNI) データベース (http://adni.loni.usc.edu) から取得したものです。 ADNI 内の研究者は ADNI の設計とデータに貢献しましたが、この報告書の分析や執筆には参加していません。 ADNI 調査員の完全なリストは、http://adni.loni.usc.edu/wpcontent/uploads/how_to_apply/ADNI_Acknow-ledgement_List.pdf でご覧いただけます。

この研究は、中国国家自然科学財団（82271607、81830059、81301139）、中国科学院の戦略的先端科学技術特別サブプロジェクト（XDA12040101）、上海臨床研究センタープロジェクトからの助成金によって部分的に支援されている。メンタルヘルスセンター (CRC2017ZD02)、および中国国家科学技術支援プログラム (2009BAI77B03)。

Lin Sun、Jie Zhang、Wei Li も同様にこの作品に貢献しています。

上海交通大学医学部、上海精神保健センター、アルツハイマー病および関連障害センター精神科、中国上海市徐匯区万平南路600号

リン・サン、ウェイ・リー、ジェンファ・シェン、シーフー・シャオ

教育省脊椎脊髄損傷修復・再生重点研究室、同済大学医学部同済病院整形外科（中国・上海）

ジャン・ジエ

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SL が原稿をデザインし、草案を作成しました。 SL、ZJ、LW がデータを分析しました。 XSF と SJH が実験を監督しました。 ADNI データベースは、この研究にデータサポートを提供しました。著者は最終原稿を読んで承認しました。

Lin Sun、Jianhua Sheng、Shifu Xiao との通信。

ADNI でのデータ収集と共有は、すべての参加施設の治験審査委員会によって承認されました。ヘルシンキ宣言に従って、すべての参加者またはその法的保護者から書面によるインフォームドコンセントが得られました。

すべての被験者は、所見を公表することに書面による同意を提供した。

著者らは、競合する利益を持たないことを宣言します。

シュプリンガーネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

対象科目と尺度評価について補足説明。

包含基準と除外基準のフローチャート。

海馬容積を計算するための補足的な方法。

オープンアクセスこの記事はクリエイティブコモンズ表示 4.0 国際ライセンスに基づいてライセンスされており、元の著者と情報源に適切なクレジットを表示する限り、あらゆる媒体または形式での使用、共有、翻案、配布、複製が許可されます。クリエイティブコモンズライセンスへのリンクを提供し、変更が加えられたかどうかを示します。この記事内の画像またはその他のサードパーティ素材は、素材のクレジットラインに別段の記載がない限り、記事のクリエイティブコモンズライセンスに含まれています。素材が記事のクリエイティブコモンズライセンスに含まれておらず、意図した使用が法的規制で許可されていない場合、または許可されている使用を超えている場合は、著作権所有者から直接許可を得る必要があります。このライセンスのコピーを表示するには、http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ にアクセスしてください。データのクレジットラインに別途記載がない限り、クリエイティブコモンズパブリックドメインの献身的権利放棄 (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) は、この記事で利用できるデータに適用されます。

転載と許可

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受信日: 2023 年 1 月 18 日

受理日: 2023 年 5 月 25 日

公開日: 2023 年 6 月 6 日

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