GLPによる腎機能喪失とアルブミン尿の進行

Mar 19, 2023

Cardiovascular Diabetology volume 22、記事番号: 126 (2023) この記事を引用

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1 オルトメトリック

メトリクスの詳細

心血管リスクの高い2型糖尿病（T2D）患者を対象とした臨床試験では、多くのグルカゴン様ペプチド-1受容体アゴニスト（GLP-1 RA）がアルブミン尿状態を改善し、腎機能喪失を軽減する可能性がありました。しかし、ベースラインの心血管および腎臓のリスクが低い集団を含む、現実世界の環境におけるアルブミン尿状態および腎機能に対する GLP-1 RA の影響に関して利用できるデータは限られています。私たちは、イスラエルのマッカビヘルスケアサービスデータベースで、GLP-1 RA の発症と長期腎臓転帰との関連性を評価しました。

2010年から2019年にGLP-1 RAまたは基礎インスリンを開始し、2種類以上の血糖降下薬で治療を受けたT2Dの成人を対象に、傾向スコアを1:1で照合し、2021年10月まで追跡調査した（治療意図[ITT]）。治療時（AT）解析では、治験薬の中止時または比較対照薬の開始時に追跡調査も打ち切られた。私たちは、確認された 40% 以上の eGFR 損失または末期腎疾患を含む複合腎臓転帰のリスクと、新たなマクロアルブミン尿症のリスクを評価しました。 eGFR の傾きに対する治療効果は、患者ごとに線形回帰モデルをフィッティングし、その後 t 検定を行ってグループ間の傾きを比較することによって評価されました。

傾向スコアが一致する各グループは患者 3,424 名で構成され、45% が女性、21% が心血管疾患の病歴を有し、13.9% がベースラインでナトリウム - グルコース共輸送体 2 阻害剤による治療を受けていました。平均 eGFR は 90.6 mL/分/1.73 m2 (SD 19.3)、UACR 中央値は 14.6 mg/g [IQR 0.0 ～ 54.7] でした。追跡調査の中央値は81.1か月（ITT）、22.3か月（AT）でした。 GLP-1 RA と基礎インスリンを組み合わせた腎臓転帰のハザード比 [95% CI] は、ITT およびそれぞれAT解析。最初の新規マクロアルブミン尿症のそれぞれの HR は 0.87 [0.75 ～ 0.997] および 0.80 [0.64 ～ 0.995] でした。 GLP-1 RA の使用は、AT 分析において基礎インスリンと比較して緩やかな eGFR 勾配と関連していました（グループ間の年間平均差は 0.42 mL/分/1.73 m2/年 [95%CI 0.11 ～ 0.73]）。 = 0.008)。

現実の環境での GLP-1 RA の開始は、アルブミン尿進行のリスクの低下と、腎機能がほとんど保たれている T2D 患者における腎機能喪失の軽減の可能性と関連しています。

2 型糖尿病患者の約 20 ～ 40% が慢性腎臓病 (CKD) を患っており、これは腎機能の低下、アルブミン尿の存在、またはその他の腎臓損傷の証拠によって定義されます [1、2、3、4]。 CKD は、末期腎臓病 (ESKD)、心血管合併症、死亡率の発症リスクの増加と関連しています [5、6]。アンジオテンシン変換酵素阻害剤 (ACEi) [7]、アンジオテンシン受容体拮抗薬 (ARB) [8]、ナトリウム-グルコース共輸送体 2 阻害剤 (SGLT2i) など、いくつかの種類の薬剤が 2 型糖尿病および CKD 患者の心血管疾患および腎臓の転帰を改善します。 ) [9]、および非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト (MRA) フィネレノン [10、11]。しかし、腎臓病の発症を防ぐ治療法に関する証拠はほとんどありません。

多くのグルカゴン様ペプチド-1 受容体アゴニスト (GLP-1 RA) は、心血管リスクの高い 2 型糖尿病患者の心血管転帰 [12] およびアルブミン尿ベースの腎臓エンドポイント [13、14、15] を改善します。いくつかの証拠はまた、GLP-1 RA が、特に腎疾患の証拠がある患者において腎機能喪失を軽減することを示唆しており [12、16]、この被験者は FLOW 試験で正式に試験されている [17]。しかし、現実世界の状況における GLP-1 RA の腎臓への影響 [18]、特にアルブミン尿に基づく転帰または eGFR の傾きに関して利用できるデータは限られています。したがって、臨床試験の結果が 2 型糖尿病のより広範な集団に一般化できるかどうかは不明です。

この観察コホート研究では、イスラエルで 2 番目に大きな医療維持組織 (HMO) である Maccabi Healthcare Services (MHS) データベースを使用して、GLP-1 RA を開始した 2 型糖尿病患者の腎転帰と基礎インスリンを比較しました。また、アルブミン尿の進行リスクと治療群間の経時的な eGFR の変化も評価しました。

MHS データベースには、200 万件を超える登録ツリーの中に約 18 万人の 2 型糖尿病患者が含まれています。対象には、GLP-1 RA（エクセナチド[2007年12月イスラエルに導入]、リラグルチド[2010年2月]、リキシセナチド[2015年1月]、エキセナチド徐放性[2015年11月]、デュラグルチド[2016年4月]、セマグルチド[ 8.2019]) または 2010 年 2 月から 2019 年 12 月までの基礎インスリン。投薬開始日を指標日として定義し、指標日の前年をベースライン期間として定義しました。イスラエルではこの数年間、両方の薬剤が主に糖尿病の進行期の血糖コントロールのための注射薬として使用されていたため、グループ間の比較可能性を確保するために基礎インスリンを比較対象として選択しました。したがって、当時のイスラエルでの一般的な使用を反映して、ベースライン期間に少なくとも2種類の他の血糖降下剤（GLA）で治療された患者を含めました。ベースライン期間に少なくとも 1 回の eGFR 測定値があったもののみが含まれていました。腎臓移植または透析治療の適応となる eGFR < 15 mL/min/1.73 m2 の 1 型糖尿病患者、または指標日の前年以内に比較薬剤で治療を受けた患者は除外しました。指標日以前 9 か月以内に妊娠の兆候がある患者も除外されました。重症患者を馴染みのある安価な薬で治療したいという医師の好みに関連する偏見を減らすために、認知症と診断された患者は除外した。臓器移植の歴史。 MHSのがん（過去5年以内）または心不全登録。または過去180日以内に連続5日以上入院した患者（追加ファイル1：図S1）。

プロトコールでは、2 つの追跡期間を定義しました。治療意図（ITT）解析では、追跡調査はデータ利用可能期間終了時、死亡時、または2021年10月まで継続された。治療時（AT）解析では、追跡調査は曝露中止時にも打ち切られた（180追加）猶予期間の日数)、またはコンパレータの開始。さらに、4年間の追跡調査（ITT-48mo）後のすべての患者について、ITT追跡調査を打ち切る感度分析を実行しました。この分析の背後にある理論的根拠は、参加者の大部分がまだ治験薬に曝露されている場合に追跡調査を終了することであった。 LEADER 試験の追跡期間をエミュレートするために 4 年のカットオフも選択されました [19]。

この研究はMHSの治験審査委員会(IRB)によって承認された。データは匿名化されているため、治験審査委員会は参加者からインフォームドコンセントを得る必要はありませんでした。

検証された MHS レジストリは、2 型糖尿病、心血管疾患（心不全を含む）、高血圧、または癌の患者を特定するために使用されました [20、21、22]。関連する国際疾病分類-9 診断コード、解剖学的治療化学医薬品コード、および MHS レジストリは、追加ファイル 1: 表 S1 に示されています。この研究に含まれる血液と尿のサンプルは地域社会で収集され、MHS 認定の中央検査室で測定されました。 eGFR は、慢性腎臓病疫学連携 (CKD-EPI) 式 [23] を使用して計算されました。居住の社会経済的地位 (SES) は、1 (最低) ～ 10 (最高) のスケールでランク付けされました。このスコアは、Points Location Intelligence Ltd によって、近隣地域ごとの地理的および社会経済的情報 (小売チェーン、クレジットカード、住宅関連の支出など) を組み合わせて導出されました。このスコアは、イスラエル中央統計局によって測定された SES と高度に相関しています。このパラメータは 4 つのグループ (低 [1～3]、低～中 [4、5]、中 [6、7]、高 [8～10]) に分類されました [24]。

腎臓の主な転帰は、ベースラインまたは新規 ESKD から確認された 40% 以上の eGFR 減少の複合でした。追加の転帰は、単回測定による eGFR の 30% 以上、40% 以上、50% 以上、または 57% 以上の低下 (血清クレアチニンの 2 倍に相当) または新規 ESKD 単独で確認されました。また、アルブミン尿の転帰も評価した：（1）以下のカテゴリーにおける尿中アルブミン対クレアチニン比（UACR）のカテゴリー別増加：< 30、30-< 300、または ≥ 300 mg/g。 (2) またはベースラインで UACR ≤ 230 mg/g の患者のうち、新規発症マクロアルブミン尿 (UACR ≥ 300) (UACR の 30% 以上の増加に類似)。アルブミン尿に基づく結果は、単一測定値または確認された測定値として評価されました。さらに、グループ間の eGFR の傾きを比較しました。

研究対象集団全体に加えて、性別、年齢（60歳未満または60歳以上）、CVDの有無、糖尿病登録年数（10歳以下または10歳以上）、肥満指数（30歳未満）によって定義されるサブグループでも分析が実施されました。または ≥ 30 kg/m2)、HbA1c (< 8、または ≥ 8%)、UACR (< 30、30-< 300、または ≥ 300 mg/g)、ACEi/ARB による治療、および SGLT2i による治療。患者はまた、ベースライン eGFR (≧ 90 および < 90 mL/min/1.73 m2) によってサブグループに分類されました。この閾値は、研究対象集団の腎機能が比較的維持されているために選択されました。感度分析として、患者を 3 つの eGFR サブグループ (≧ 90、60 ～ < 90、または < 60 mL/min/1.73 m2) にも分割しました。

参加者は、以前に説明されているように、貪欲マッチングを使用して 1:1 の比率で傾向スコア (PS) を照合されました [25]。このモデルには、人口統計学的変数 (SES を含む)、病歴、併用薬、検査値など、88 のベースラインパラメーターが含まれていました (追加ファイル 1 の完全なリストを参照)。連続変数は分類され、欠損値は個別の「欠損」カテゴリとして定義され、すべての患者が一致できるようになりました。 PS マッチングは、ベースライン eGFR (> 90、60 ～ 90、45 ～ 60、30 ～ 45、および 15 ～ 30 mL/min/1.73 m2) の層によって実行されました。

ベースライン値は、平均と標準偏差 (ほぼ正規分布の連続変数)、中央値と IQR (歪んだ分布の連続変数)、または比率 (カテゴリ変数) を使用して記述されました。標準化差（STD）を使用して、GLP-1 RAと基礎インスリングループ間の差を評価し、<10%の値は無視できるとみなしました。

累積発生率関数を使用して、各グループの結果の発生率を記述しました。 Cox 比例ハザード回帰モデルを適用して、ハザード比、信頼区間、および p 値を推定しました。モデルは、累積発生率関数には原因別ハザードモデルを使用し、Cox モデルには部分分布ハザード関数を使用して、競合する死亡リスクに対して調整されました [26]。

異なる時点でのベースラインからの eGFR 変化は、反復測定の混合モデルを使用して推定されました。最初の 3 年間とその後は 1 年ごとに 6 か月の期間を定義しました。各時間枠で、各患者の期間の終わりに最も近い eGFR 測定値を含めました。異なる時点でのグループ間の差異は、反復測定による混合効果モデルを使用して推定されました。ランダム化比較試験（RCT）では、反復測定による混合効果モデルを使用して eGFR の傾きも推定されます。ただし、このアプローチは、測定時間が患者ごとに異なる現実の環境における不規則なサンプリングには適合しない可能性があります。したがって、eGFR の傾きを評価するために、患者ごとに線形回帰モデル (指標日からの時間を独立変数、eGFR 値を従属変数とする) を当てはめ、利用可能なすべての eGFR 測定値を使用できるようにしました。線形傾き推定値のグループ間の差異は、t 検定を使用して比較されました。この分析には、最初の評価と最後の評価の間の期間が 180 日以上で、eGFR 測定値が 2 つ以上の患者のみを含めました。

この研究には正式な仮説検定は含まれておらず、p 値は説明の目的でのみ表示されています。複数のテストに対する補正は行われませんでした。 p < 0.05 を統計的に有意であるとみなします。分析は SAS バージョン 9.4 を使用して実行されました。

この研究にはノボノルディスクが資金提供しました。資金提供者は、研究計画、データ分析、データ解釈、報告書の作成、論文の出版の決定に関与しました。このレポートは、主要な結果と追加の結果を含む、事前に定義されたプロトコルに従って作成されました。

全体として、11,634 人の患者が GLP-1 RA を開始し、22,598 人の患者が基礎インスリンを開始しました。包含基準と除外基準および PS マッチングを適用した後、各グループには 3424 人の参加者がいました (追加ファイル 1: 図 S1)。ベースライン時の平均年齢は59.4歳（SD 9.4）で、44.8％が女性でした。ベースライン時の参加者の平均糖尿病罹患期間は9.7年（4.6）、BMIは33.4（5.4）kg/m2、HbA1cは9.0％（1.4）でした。心血管疾患は 21.0% で有病率が高く、平均 eGFR は 90.6 mL/min/1.73 m2 (19.3)、[IQR] UACR の中央値は 14.6 mg/g [0.0-54.7] でした。ベースラインでは、74.9% が ACEi/ARB で治療され、13.9% が SGLT2 阻害剤で治療されました。 PS マッチング後のベースライン特性はグループ間でバランスが取れていました。 (表 1 および追加ファイル 1: 表 S2 および S3)。

ITT追跡調査では、中央値81.1か月[IQR 50.9～110.0]の間、患者1人あたりのeGFR測定値の中央値は、GLP-1 RAおよび基礎インスリン群で14および13[7～22および7～20]でした。、それぞれ (追加ファイル 1: 表 S4 および S5)。総合的な腎転帰（40％以上のeGFR喪失またはESKD）は、ITT、ITT-48mo、AT追跡調査のそれぞれ631人、199人、194人の患者で全体的に発生した（図1および追加ファイル1：図S2）。。基礎インスリンと比較したGLP-1 RAのこの結果のハザード比は、0.96 ([95% CI 0.82-1.11]; p = 0.566)、0.85 ([0.64-1.12]; p = 0.246)、および0.71 ([ ITT、ITT-48mo、AT の追跡調査ではそれぞれ、0.54–0.95]; p = 0.020) (図 1)。 SGLT2iによるベースライン治療を含め、試験したほとんどのサブグループ間で効果が異なるという証拠はありませんでした（図2）。治療効果は、eGFR ≥ 90 mL/min/1.73 m2 と比較して、eGFR < 90 の患者でより顕著であるようでした (p-相互作用 = 0.025 [ITT] および 0.058 [AT])。 eGFR < 90 の患者を eGFR < 60 または 60-< 90 mL/min/1.73 m2 にさらに分割した場合、方向は類似していましたが、この関連性は有意ではありませんでした (p 相互作用 = 0.083 [ITT] および 0.129 [AT])。 (追加ファイル 1: 表 S6)。

GLP-1 RAの開始と基礎インスリンと複合腎転帰のリスクとの関連性。複合腎臓転帰（eGFR 40% 以上の低下または新たな末期腎疾患の確認）のリスクを、GLP-1 RA の開始者と基礎インスリンの開始者間で比較しました。累積発生関数が表示されます。 Intention-to-treat（ITT）分析では、患者は2021年10月、つまりデータ利用可能期間が終了するか死亡するまで追跡調査された（A）。治療時（AT）解析では、治験薬の中止時または比較対照薬の開始時（B）に追跡調査も打ち切られた。 ITT-48か月（ITT-48mo）分析では、LEADER研究をエミュレートするために、参加者の大部分がまだ治験薬を服用していた4年間でITT追跡調査も打ち切られた（C）。コックス比例ハザード回帰モデルを適用して治療群間を比較しました。 GLP-1 RA グルカゴン様ペプチド 1 受容体アゴニスト、eGFR 推定糸球体濾過率

基礎インスリンに対する GLP-1 RA の開始と、ベースラインサブグループごとの複合腎臓転帰のリスクとの関連性。複合腎転帰（eGFR 40％以上の低下または新たな末期腎疾患が確認された）のリスクを、GLP-1 RAの開始者と基礎インスリンの開始者の間でサブグループ全体で比較した。 Inttention-to-treat（ITT）分析では、患者は2021年10月、データの利用可能期間が終了するか死亡するまで追跡調査された。治療時（AT）解析では、治験薬の中止時または比較対照薬の開始時に追跡調査も打ち切られた。コックス比例ハザード回帰モデルを適用して、サブグループと治療群間の相互作用項を使用して治療群を比較しました。イベント発生率 (ER) は 100 患者年あたりです。検出可能レベル未満の BDL、BMI BMI、CV 心血管、GLP-1 RA グルカゴン様ペプチド 1 受容体アゴニスト、HbA1c 糖化ヘモグロビン A1c、eGFR 推定糸球体濾過率、RAAS レニンアンジオテンシンアルドステロンシステム、SGLT2 ナトリウム-グルコース共輸送体2 つの阻害剤、UACR 尿アルブミン対クレアチニン比

確認された eGFR の 40% 以上減少のリスクは、AT 追跡分析においてのみ基礎インスリンと比較して GLP-1 RA の方が低かったが (HR 0.73 [95% CI 0.54-0.97])、ITT ではそうではなかった (HR 0.96 [ 0.82–1.12]) または ITT-48mo (0.83 [0.63–1.10) 分析。同様の傾向が、単一測定として定義されているか、確認済み測定として定義されているかにかかわらず、他のカテゴリ別 eGFR 閾値でも観察されました (図 3)。 ESKDのリスクは治療群間で差はありませんでした（ITT分析におけるHR 0.92 [0.64-1.32]）。 GLP-1 RA対基礎インスリンによる全死因死亡率は、ITT分析およびAT分析において、それぞれ患者100年当たり1.1対1.5および0.5対1.3の発生率で発生した。 ITT 分析では、GLP-1 RA' の開始は、基礎インスリンと比較して、UACR の単一進行 (HR 0.90 [0.83 ～ 0.97]) および確認された UACR のカテゴリー的進行 (0.89 [0.80 ～ 0.99]) のリスクの低下と関連していました (図3）。単回測定で新たに発症するマクロアルブミン尿のリスクもGLP-1 RAでは低かったが（0.87 [0.75-0.997]）、確認された新規マクロアルブミン尿のリスク（0.95 [0.78-1.16]）は低かった。 GLP-1 RAの開始と基礎インスリンとアルブミン尿進行結果との間の同様の関連性が、ITT-48moおよびAT分析でも観察されました（図3および追加ファイル1：図S2）。

ITTおよびAT分析におけるGLP-1 RAの開始と基礎インスリンとのカテゴリー別eGFR低下またはアルブミン尿進行のリスクとの関連性。 GFR低下（異なる閾値による）またはアルブミン尿進行のリスクを、GLP-1 RAの開始剤と基礎インスリンの開始剤との間で比較した。 Inttention-to-treat（ITT）分析では、患者は2021年10月、データの利用可能期間が終了するか死亡するまで追跡調査された。治療時（AT）解析では、治験薬の中止時または比較対照薬の開始時に追跡調査も打ち切られた。 UACR のカテゴリ的増加は、次のカテゴリに対して定義されました: < 30、30-< 300、または ≥ 300 mg/g。新規発症マクロアルブミン尿は、ベースラインで UACR ≤ 230 mg/g の患者のうち、UACR ≧ 300 と定義されました (UACR の 30% 以上の増加に類似)。結果は、単一測定または確認された測定として評価されました。コックス比例ハザード回帰モデルを適用して治療群間を比較しました。イベント発生率は患者 100 人当たり、年当たりです。 c - 確認された測定値、GLP-1 RA グルカゴン様ペプチド 1 受容体アゴニスト、eGFR 推定糸球体濾過率、ER イベント率、ESKD 末期腎臓病、s 単独測定、UACR 尿中アルブミン対クレアチニン比

基礎インスリンと比較して、GLP-1 RAのイニシエーターは、AT分析において12か月目に開始し、その後ほぼすべての時点でeGFR損失を軽減しました（p ≤ 0.027）。 eGFR 損失の軽減は、ITT 分析では 12、24、および 30 か月の時点でのみ観察されましたが (p ≤ 0.036)、他の時点では観察されませんでした (図 4)。 GLP-1 RA の使用は、AT 分析における基礎インスリンと比較して eGFR の勾配が緩やかであることと関連していました（グループ間の年間平均差は 0.42 mL/分/1.73 m2/年 [95% CI 0.11 ～ 0.73]、p = 0.008）。 ITT (0.08 mL/min/1.73 m2/年 [-0.06 ～ 0.23]; p = 0.258) または ITT-48mo 分析 (0.14 mL/min/1.73 m2/年 [ -0.03 ～ 0.30]; p = 0.103) (図 4 および 5)。

GLP-1 RA開始剤と基礎インスリンのeGFRの経時的変化。各時点（最初の 3 年間は 6 か月ごと、その後は毎年）で、各患者の期間の終わりに最も近い eGFR 測定値を考慮しました。繰り返し測定を行う混合モデルを適用して、各時点での eGFR のベースラインからの変化を測定し、グループ間の差の p 値を計算しました (各時点の近くに表示)。 GLP-1 RA グルカゴン様ペプチド 1 受容体アゴニスト、eGFR 推定糸球体濾過率

ITT分析およびAT分析における、GLP-1 RAのイニシエーターと基礎インスリンのベースラインサブグループごとのeGFRの経時的変化。線形回帰モデルを当てはめることにより、患者ごとの eGFR の傾きを計算しました。次に、各グループの経時的な平均 eGFR 傾きを計算し、t 検定を使用して治療グループを比較しました。 eGFR の傾きは、mL/分/1.73 m2/年として表示されます。検出可能レベル未満のBDL、BMI BMI、CVD心血管疾患、eGFR推定糸球体濾過率、GLP-1 RAsグルカゴン様ペプチド1受容体アゴニスト、HbA1c糖化ヘモグロビンA1c、RAASレニンアンジオテンシンアルドステロン系、SGLT2iナトリウムグルコーストランスポーター2阻害剤、UACR 尿アルブミン対クレアチニン比

AT 分析における群間差は、eGFR < 90 mL/分/1.73 m2 の患者では観察されましたが、eGFR ≧ 90 mL/分/1.73 m2 の患者では観察されませんでした（0.95 mL/分/1.73 m2/年 [95% CIそれぞれ0.38〜1.52]および0.09 mL/分/1.73 m2/年[-0.26〜0.43]）。 (図 5 および追加ファイル 1: 表 S6)。 AT 分析では、GLP-1 RA と基礎インスリンによる eGFR 低下の群間差は、SGLT2i の有無で 0.53 [-0.23 ～ 1.28] と 0.41 mL/min/1.73 m2/年 [0.07 ～ 0.74] でした。ベースラインでの治療（図5）。

私たちは、10 年以上の実世界データを使用して、GLP-1 RA の開始剤と基礎インスリンの間で腎臓の転帰を比較しました。 GLP-1 RA 開始剤は、基礎インスリンと比較して、アルブミン尿進行のリスクが低かった。また、AT では、eGFR の傾きの緩和を伴う 40% 以上の eGFR 損失または ESKD の複合結果のリスクが低かったが、ITT 分析ではそうではなかった。治療効果は、90 mL/分/1.73 m2 以上の患者と比較して、eGFR < 90 の患者でより顕著であるようです。全体として、これらの発見は、GLP-1 RA の継続使用が T2D 患者の一般集団における腎臓リスクの低下と関連している可能性を示唆しており、さらなる調査が正当化される。

GLP-1 RA の腎臓への影響に関するほとんどのデータは、心血管リスクの高い 2 型糖尿病患者を登録した心血管アウトカム試験 (CVOT) から得られており [12、15]、実際のデータは不足している [18]。ある研究では、他の GLA と比較して、GLP-1 RA での 1 年間の治療後の eGFR の低下が小さいことが判明しました [27]。追跡期間中央値1.0～1.5年の別の研究では、GLP-1 RAの使用は、GLP-1 RAの使用は、他の研究と比較して、eGFRの＞50％低下、ESKD、または全死因死亡の複合転帰のリスクの低下と関連していた。 DPP4 阻害剤の開始剤またはスルホニル尿素のいずれか [28]。より長期の研究（平均追跡調査3年）では、GLP-1 RAの開始者では、DPP4iと比較して、腎代替療法の複合転帰、または腎不全に関連した入院または死亡のリスクが低いことが判明した[29]。現在の分析では、これらの研究にいくつかの側面が追加されています。まず、イスラエルやその他の国では、GLP-1 RA と同様に、より進行した糖尿病の段階でよく使用されている注射可能なインスリンコンパレーターを使用します。第二に、追跡調査中の eGFR サンプルの数が多く粒度が高いため (84 か月にわたる 13 回の測定の中央値)、さまざまな時点での eGFR の変化を詳細に描写しました。第三に、各治療の経時的な年間 eGFR 傾きを評価しました。第 4 に、臨床試験で示されているように、アルブミン尿に基づく転帰に対する GLP-1 RA の好ましい効果を確認します。第 5 に、すでに SGLT2i で治療されている患者における GLP-1 RA の腎臓への影響に関する重要なデータを提供します。

GLP-1 RAを伴うほとんどのCVOTでは、薬剤はプラセボと比較して新たなマクロアルブミン尿のリスクを低下させた[12、15]が、これらの試験では心血管および腎臓のリスクが増加した患者集団をサンプリングした。これらの利点が、今回の研究の参加者のように、ベースラインの心血管および腎臓のリスクが低い一般のT2D患者集団に適用できるかどうかは不明である。 MHS の詳細な UACR データのおかげで、アルブミン尿の結果を分析することができました。われわれは、基礎インスリンと比較して、現実世界におけるGLP-1 RAの使用は、UACRの単回および確認されたカテゴリー的増加、または単回測定の新規マクロアルブミン尿のリスクの低下と関連していることを発見した。新たなマクロアルブミン尿症が確認されるリスクは、グループ間で差がありませんでした。 GLP-1 RA を有する CVOT で改善することが繰り返し証明されているこの結果に対する統計的に有意な効果がないことは [12]、CVOT と比較した現実世界の設定における UACR サンプリングの不規則さによって説明できます。関連性として、単回測定のアルブミン尿結果は薬物の治療効果を検出するのに十分であることが示されている[30、31]。総合すると、我々の発見は、RCTで観察されたGLP-1 RAのアルブミン尿低下効果が、心血管および腎臓のリスクプロファイルが低い2型糖尿病患者の一般集団にも関連していることを示唆している。

CVOT のデータをメタ分析すると、腎機能の悪化に対する GLP-1 RA の影響 (アルブミン尿成分を除く) は、試験間の不均一性が高く、わずかな統計的有意性のみに達しました [12]。 LEADER研究とSUSTAIN-6研究の最近の統合解析では、eGFRがベースラインから40%以上または50%以上持続的に低下するリスクが低いことが実証された[32]。これらの影響は、eGFR < 60 mL/min/1.73 m2 の患者、または UACR ≥ 30 mg/g の患者でより顕著でした。 T2DおよびCKDの患者を登録したPIONEER 5研究では、プラセボと比較して1年間の経口セマグルチドの使用は、eGFRレベルに統計的に有意な変化を及ぼさなかった[33]。しかし、AWARD-7 研究では、T2D および CKD 患者において、特にベースラインでマクロアルブミン尿を有する患者のサブグループにおいて、デュラグルチドはインスリングラルギンと比較して eGFR 損失を軽減することが実証されました [34]。これらのデータと一致して、GLP-1 RA の使用と腎臓の転帰との関連は、eGFR が低い患者でより顕著であるようであることがわかりました。現在進行中のFLOW試験では、T2DおよびCKD患者における週1回のセマグルチド皮下注射の腎臓への影響を調査しています。登録は、ベースラインでの SGLT2i による治療によって階層化されます (参加者の 15.5% [17])。この研究の結果は、T2Dおよび腎機能低下患者の腎転帰に対するGLP-1 RAの影響、およびSGLT2iの使用がこれらの影響を変化させるかどうかを明らかにすると期待されている。

過去 10 年間の研究では、GLP-1 RA と SGLT2i が、血糖降下効果を上回る腎臓および心血管への効果をもたらす疾患修飾薬であることが示されています [36]。これらの薬剤は同時に開発および研究されたため、それらの組み合わせが心血管または腎臓をさらに保護するかどうかについての長期データは限られています。私たちの研究では、950 人の患者がベースラインで SGLT2i を受けましたが、これは GLP-1RA を有するどの CVOT よりも多かったです [12]。 AT分析で観察されたGLP-1 RAによる腎臓への利点は、ベースラインでSGLT2iで治療された患者では軽減されないようであったが、母集団はSGLT2iの使用によって層別化されていなかった。ベースラインのSGLT2i療法によって層別化されたAMPLITUDE-O試験では、心臓血管および腎臓の転帰に対するエフペグレナチドとプラセボの効果は、SGLT2iの使用によって一貫していた[32]。ベースラインでSGLT2iを使用した618人（15.2％）の参加者のうち、エフペグレナチドは、偶発マクロアルブミン尿症の複合腎臓転帰を改善し、40％以上の損失またはESKDを48％確認した（95％CI [17-67]）。これらの蓄積されたデータは、追加の心血管および腎臓の保護のために GLP-1 RA と SGLT2i の併用を推奨するかどうかという重要な臨床的問題に関連しています。

これは観察研究であり、RCT 設定をエミュレートするためにさまざまなアプローチを使用しましたが、因果関係を結論付けることはできません。現実世界の分析には、注意深い専門知識が必要ないくつかの課題があります。この研究では、最近の推奨事項[37]に従いました。すなわち、新規イニシエーター設計による事前定義されたプロトコルを使用し、特定の結果を定義し、2 型糖尿病の進行段階でも適応となるインスリン比較因子を使用し、コホートのバランスを取るために PS マッチングを適用しました。ただし、マッチング前の研究コホートのベースライン特性は不均衡であり、ランダム化を完全にエミュレートできる統計的手法はないため、残留交絡を排除することはできません。また、PS マッチングは、結果の一般化可能性を、プロセスで除外された母集団に制限します。また、ITT 分析と AT 分析の両方を事前定義し、それぞれが実際の薬の有効性のさまざまな側面を考慮しました。 ITT 追跡調査期間の中央値は 81.1 か月でした。しかし、追跡調査期間のほとんどにおいて、患者は指標薬のみで治療されることはなく、追跡調査中に他の薬剤が変更される可能性とともに、指標薬を中止するか比較薬の開始が行われませんでした。したがって、以前の研究では、eGFR 勾配の治療効果を評価するために AT 分析が好まれていました [38]。一方、AT 分析は不均衡な打ち切りによりバイアスが発生しやすくなります。例えば、基礎インスリンおよびGLP-1 RAを用いたAT追跡調査における死亡率のイベント率（100患者年あたり）は、それぞれ1.3および0.5でした。この違いは、RCT [12] で示されているものよりもはるかに大きくなります。これは治療の割り当てに直接起因するものではない可能性があり、臨床状態の顕著な悪化を経験した患者における GLP-1 RA の中止またはインスリンの開始によって説明される可能性があります。これらの課題に対処するために、LEADER 研究 [13、19] をエミュレートして、4 年間の ITT 追跡調査を打ち切る追加の分析を実行しました。この分析は引き続き ITT 原則に従っていますが、ほとんどの参加者がまだインデックス治療を受けているときに打ち切りが停止されます。集団のベースラインリスクが低いため、この分析でのイベント数は比較的少なく、治療効果を検出する力が低下しました。ただし、治療効果は AT 分析で見られたものに近かった。最後に、事前にマッチングされたコホートのベースライン特性間の相違点には、広範なマッチングが必要でした。最後に、この研究には 1 つの医療機関が含まれており、研究の外部的妥当性が他の集団または医療システムに限定されています。

基礎インスリンと比較して、現実世界の環境での GLP-1 RA の開始は、T2D 患者および腎機能がほとんど保存されている患者におけるアルブミン尿進行リスクの低下と腎機能喪失の軽減の可能性と関連しています。 GLP-1 RA の使用と腎臓の転帰との関連は、主にベースライン eGFR < 90 mL/min/1.73 m2 を持つ患者の間で観察されるようです。

現在の研究中に使用および/または分析されたデータセットは、合理的な要求および保留中の研究プロトコルおよび規制に基づいて責任著者から入手できます。

アンジオテンシン変換酵素阻害剤

アンジオテンシン受容体拮抗薬

処理されたままの状態

慢性腎臓病

慢性腎臓病疫学連携

循環器疾患

心血管アウトカム試験

推定糸球体濾過率

末期腎臓病

血糖降下剤

グルカゴン様ペプチド-1 受容体アゴニスト

健康維持組織

ハザード比

治験審査委員会

四分位範囲

治療の意図

マッカビヘルスケアサービス

ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬

傾向スコア

ランダム化比較試験

社会経済的地位

標準化された差異

2型糖尿病

尿アルブミンとクレアチニンの比

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データの一部は、2022年9月19～23日に開催された欧州糖尿病学会（EASD）年次総会で短い口頭発表として発表された。

この研究は、ノボノルディスクからの独立した助成金によって支援されました。

Meir Schechter と Cheli Melzer Cohen はこの研究に等しく貢献しました

糖尿病ユニット、内分泌代謝科、ハダッサ医療センター、POB 12000、9112001、エルサレム、イスラエル

メイア・シェクター、アリサ・フィッシュキン、アリザ・ローゼンバーグ、イラン・ヤヌフ、ドヴォラ・R・ゼットマン＝シャチャール、オフリ・モセンゾン

エルサレム・ヘブライ大学医学部、エルサレム、イスラエル

フローニンゲン大学、フローニンゲン、オランダ、フローニンゲン大学医療センター、臨床薬学および薬理学部門

マイア・シェクター

マッカビ研究イノベーション研究所、マッカビヘルスケアサービス、テルアビブ、イスラエル

チェリ・メルツァー・コーエン、ガブリエル・チョディック、アブラハム・カラシック

テルアビブ大学医学部公衆衛生学部サックラー校（イスラエル、テルアビブ）

ガブリエル・チョディック

ノボノルディスク A/S、コペンハーゲン、デンマーク

アリス・クラーク、トライン・J・アブラハムセン、ジャック・ローソン

テルアビブ大学、テルアビブ、イスラエル

アブラハム・カラシク

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MS、CMC、AK、OM はこの研究を概念化し、最初のプロトコルを作成しました。 AR、IY、TJA、AC、JL、および GC は、プロトコルと研究デザインに関して洞察力に富んだコメントを提供しました。 CMC、GC、AK、OM がデータを収集しました。 CMC が分析を実行しました。 MS と OM が最初の草稿を書きました。 IY、AR、TJA は統計に関する専門知識を提供しました。 MS、CMC、AF、DRSデザインフィギュア。著者全員が最終草案をレビューし、コメントしました。著者全員が最終原稿を読んで承認しました。

オフリ・モセンゾンへの通信。

適用できない。

MS は、ハダサーメディカルセンターを通じてノボノルディスクとアストラゼネカからの旅行サポートを報告しています。 CMC、AF、DRS、および GC には、宣言する利益相反はありません。 IY と AR は、ハダッサメディカルセンターを通じてアストラゼネカから、またノボノルディスクから時間給を受け取ります。 AC と JL はノボノルディスクの従業員です。 TJA はノボノルディスクの従業員であり株主でもあります。 AK は、アストラゼネカ、ノボノルディスク、ベーリンガーインゲルハイムから研究助成金と講演料を受け取っています。 2023 年 5 月 1 日より、私はリジェネロンファーマキュティカルの従業員です。 OM は、諮問委員会: ノボノルディスク、イーライリリー、サノフィ、メルクシャープ & ドーメ、ベーリンガーインゲルハイム、アストラゼネカ、BOL ファーマを報告しています。ハダッサ・ヘブライ大学病院を通じた研究助成金支援: ノボノルディスク、アストラゼネカ。議長局: アストラゼネカ、ノボノルディスク、イーライリリー、サノフィ、メルクシャープ & ドーメ、ベーリンガーインゲルハイム。

シュプリンガーネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

。 ICD-9 および ATC コードを含む変数の定義、およびこの研究に使用された MHS レジストリ。表S2。傾向スコア照合前の、GLP-1 RA のイニシエーターまたは基礎インスリンのベースラインパラメーター。表S3。研究グループごとの治療開始年、マッチング前後。表S4。全体および治療群ごとの各追跡調査分析ごとの追跡期間の中央値。表S5。全体および治療群ごとの各追跡分析ごとの追跡期間中の eGFR 測定値の中央値数。表S6。ベースライン eGFR > 90、60 ～ < 90、および < 60 mL/min/1.73 m2 の患者における主要複合腎アウトカム因子平均 eGFR 損失のリスク。図S1。研究対象集団の形成を説明するCONSORT図。図S2。 ITT-48mo 分析における、GLP-1 RA 対基礎インスリンの開始と、分類的 eGFR 低下またはアルブミン尿進行のリスクとの関連性。

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受信日: 2023 年 2 月 25 日

受理日: 2023 年 4 月 7 日

公開日: 2023 年 5 月 27 日

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