人種

Jun 27, 2023

客観的新しく開発された人種のない腎臓レシピエントの比糸球体濾過率 (GFR) 式のパフォーマンスを、腎臓移植レシピエントの GFR を測定するための現在の 3 つの主要な式と比較します。

デザイン開発・検証研究

設定ヨーロッパ、米国、オーストラリアの 17 コホート (14 の移植センター、3 つの臨床試験)。

参加者2000年1月1日から2021年1月1日までに腎臓移植を受けた成人15,489人（開発コホート（フランスのネッカー病院、セントルイス病院、トゥールーズ病院）では3,622人、複数の外部検証コホートでは11,867人）。

主な成果指標主な結果の尺度は、地域の慣例に従って測定された GFR でした。 GFR 方程式のパフォーマンスは、P30 (測定された GFR (mGFR) の 30% 以内の推定 GFR (eGFR) の割合) と正しい分類 (GFR 段階に応じた eGFR と mGFR の間の一致) を使用して評価されました。 クレアチニンレベル、年齢、性別に基づく人種のない方程式は、加法および乗法線形回帰を使用して開発され、そのパフォーマンスが現在の 3 つの主要な GFR 方程式と比較されました: 腎疾患における食事療法の修正 (MDRD) 方程式、慢性疾患腎臓病疫学連携 (CKD-EPI) 2009 式、および人種フリー CKD-EPI 2021 式。

結果この研究には15,489人の参加者が含まれ、mGFRおよびeGFR値は50,464でした。 平均 GFR は、開発コホートでは 53.18 mL/分/1.73m2 (SD 17.23)、外部検証コホートでは 55.90 mL/分/1.73m2 (19.69) でした。 現在の GFR 方程式の中で、競合のない CKD-EPI 2021 方程式は、MDRD および CKD-EPI 2009 方程式と比較して最も低いパフォーマンスを示しました。 腎臓レシピエントに特有の GFR 式に人種が含まれている場合、パフォーマンスは向上しませんでした。 人種のない腎臓レシピエントに特異的な GFR 式は、人種のない CKD-EPI 2021 式と比較してパフォーマンスが大幅に向上し、外部検証コホートで良好なパフォーマンスを示しました (P30 は 73.0% ～ 91.3% の範囲)。 人種のない腎臓レシピエントに固有の GFR 方程式は、人種 (P30 73.0 ～ 91.3%)、性別 (72.7 ～ 91.4%)、年齢 (70.3 ～ 92.0%)、BMI (64.5 -100%）、ドナーの種類（58.5-92.9%）、ドナーの年齢（68.3-94.3%）、治療（78.5-85.2%）、クレアチニン値（72.8-91.3%）、GFR測定法（73.0-91.3%）、および移植後の GFR 測定のタイミング (72.9 ～ 95.5%)。 レシピエントのクレアチニンレベル、年齢、性別に基づいて GFR を推定するオンライン アプリケーションが開発されました (https://transplant-prediction-system.shinyapps.io/eGFR_equation_KTX/)。

結論新しい人種のない腎臓レシピエントに特有の GFR 方程式が開発され、腎臓移植レシピエントの複数の大規模な国際コホートを使用して検証されました。 この方程式は高い精度を示し、自然腎臓を持つ個人で開発された人種のない CKD-EPI 2021 方程式を上回りました。

トライアル登録ClinicalTrials.gov NCT05229939。

糸球体濾過率 (GFR) の正確な予測は、慢性腎臓病 (CKD) 患者の管理にとって非常に重要です 12。これは、リスクが高く人口が急速に増加している腎臓移植レシピエントにとって特に重要であり、3 綿密なモニタリングが必要です。世界中の医療システムに大きな負担を与えています。 GFR は腎移植失敗を最も予測するパラメータ 4 であるため、患者を移植待機リストに戻すか透析を再開するなど、患者管理と日常の意思決定を推進するために使用されます 56。

歴史的に、測定された GFR (mGFR) を予測する GFR 方程式は、内因性濾過マーカーとしての血清クレアチニンまたはシスタチン C レベル、またはその両方に基づいていました 789。これらの方程式は主に北米出身の人々を対象に開発されました。 GFR 方程式 10 は、世界中で一般化を制限する可能性があります 11。重要なのは、これらの人々は生まれつきの腎臓を持っており、末期腎臓病には至っていませんでした。 その後、この方程式は世界中の腎臓移植レシピエントで使用されるようになり 12、同種腎臓移植の管理を改善しようとする腎臓病:世界的転帰の改善 (KDIGO) コンソーシアムによって批判されています 13。腎移植レシピエントに適用した場合の GFR 方程式の計算 14。これは、この母集団の違い 15 と、免疫抑制治療や頻繁な抗菌治療の使用など、腎移植レシピエントに固有の固有の特性 14 や、拒絶反応や拒絶反応などの事象に起因すると考えられます。尿細管壊死エピソード.1617

全体として、腎臓移植レシピエントのための具体的でより正確な方程式の必要性が依然として存在します。 18 私たちの文献レビューによると (補足表 1 を参照)、腎臓移植レシピエント向けに特別に開発された GFR 方程式は 3 つだけであり、これらの方程式の検証はまだ行われていません。これは、単一センター設定、コホートサイズの小ささ、外部検証セットの欠如などの方法論的な欠点によって妨げられています。161920 したがって、我々は、腎臓移植レシピエントの大規模で表現型が良好なコホートで開発された GFR 方程式が、mGFR の予測において良好なパフォーマンスを達成できるのではないかと仮説を立てました。 。

最近、人種の使用が健康の不平等と関連している場合があるということに基づいて、21 新たな人種のない方程式が開発されました 22。しかし、いくつかの研究では、人種のないアプローチを使用すると体系的な誤分類の可能性が示されています。2324これらの新しい方程式が、大規模かつ国際的な腎臓移植レシピエント集団に対して適切に機能するかどうかという疑問は、依然として未解決のままである25。この満たされていないニーズに対処するために、我々は、17 の移植コホートからの 50,000 の GFR 測定値を備えた 15,000 人を超える腎臓移植レシピエントからなる多国籍コホートを構築した。 7か国で、人種のない腎臓レシピエントに特有の新しいGFR方程式を開発し、そのパフォーマンスを人種のない慢性腎臓病疫学連携（CKD-EPI）2021方程式を含む現在の3つの主要なGFR方程式のパフォーマンスと比較しました。

私たちの研究は、GFR 方程式の開発と検証の研究です。 7か国の成人腎臓移植レシピエントの17コホート（移植センターまたは臨床試験）が含まれた。 開発コホート (n=3622) は、ネッカー病院 (n=2737)、セントルイス病院 (n=374)、およびトゥールーズ病院 (n= 511) は、2000 年 1 月 1 日から 2021 年 1 月 1 日までフランスで行われました。臨床データは匿名化され、調和を確保するために標準化された共有プロトコルを使用してパリ移植グループの統合データセット (https://paristransplantgroup.com) に継続的に入力されました (補足方法を参照) 1.1 および登録された研究プロトコール）。

方程式の外部検証のために、ヨーロッパ (n=17)、米国 (n=21)、南米 (n=2)、カナダ (n=3)、アジア ( n=9)、アフリカ (n=2)、オセアニア (n=1)。 これらのコホートは、センターの移植活動、研究活動、および以前の GFR 関連出版物に基づいて選択されました。 研究に含めるために必要なデータは、GFR 方程式に関する以前の出版物 7826 に基づいており、mGFR、クレアチニン レベル、年齢、性別、人種で構成されていました。 14 のコホートは必要な情報を持っており、データを提供することに同意しました。 最終的に、フランスのモンペリエ病院からの腎臓移植レシピエントのデータセットに対して外部検証が実行されました (n=1486)。 テノン病院、フランス (n=469)。 リヨン病院、フランス (n=248); サンテティエンヌ病院、フランス (n=446)。 米国ミネソタ州メイヨークリニック病院 (n=4062); メイヨークリニック病院、フロリダ州、米国 (n=709)。 ベラタセプトの一次免疫抑制試験としての腎保護および有効性の評価 (BENEFIT) および一次免疫抑制試験の拡張基準ドナーとしてのベラタセプトの腎保護および有効性の評価 (BENEFIT-EXT) 2728 (n=981); 慢性同種移植腎症に対するアンジオテンシン II 阻害 (ABCAN) 試験 29 (n=139)。 ベルガモ病院、イタリア (n=196)。 ザグレブ病院、クロアチア (n=883); フローニンゲン腎臓センター、オランダ (n=1738)。 シドニー移植ユニット、オーストラリア (n=430)。 およびオーフス大学病院（デンマーク）（n=80）、2000 年 1 月 1 日から 2021 年 1 月 1 日まで（補足方法 1.2 を参照）。 メイヨー クリニックの 2 つの病院からのデータと 2 つの BENEFIT 試験からのデータがそれぞれ結合されているため、結果セクションでは 2 つの固有のコホートを表しています。 補足表 2 ～ 4 は、臓器割り当てシステムとデータ収集に関する詳細を示しています。

各腎臓移植レシピエントについて、年齢、性別、身長、体重、体格指数（BMI）、末期腎臓病の原因、血清クレアチニンレベル（mg/dL、1 mg/dL=88.4 μmol/L）に関する情報を収集しました。 ）、mGFR（mL/分/1.73m2）、人種（黒人対非黒人）、および治療（カルシニューリン阻害剤ベースおよびラパマイシンの哺乳動物標的）​​。 各ドナーについて、年齢、性別、高血圧、糖尿病、血清クレアチニンレベル（mg/dL）、ドナーの種類（生存か死亡か）に関する情報を収集しました。 収集された移植変数は、以前の腎移植、冷虚血時間、移植片機能の遅延（移植後最初の週の透析の必要性として定義）、およびヒト白血球抗原（HLA）A、B、および DR の不一致の数（補足）でした。方法1.3）。 5 人の著者 (MR、SAA、GD、OA、および AL) が、この研究で報告されたデータを評価および検証しました。

予測される結果 (mGFR) は、51Cr-EDTA、ジエチレントリアミン五酢酸 (99Tc-DTPA)、イヌリン、イオタラム酸、またはイオヘキソール クリアランスといったいくつかの測定方法を使用して評価されました。 GFR 測定法の選択は、マーカーは入手可能性、コスト、専門知識の点で異なるため、移植センターの好みによって決定されました。30 研究では、これらの方法は GFR313233 の測定に同様に機能し、偏りは低いことが示されています。30 補足表 5 に要約します。使用された実験室の方法。

開発コホートの主要センターは、51Cr-EDTA クリアランスを使用して GFR を測定しました。 患者には、単回初回ボーラスとして 0.5 マイクロキュリー/kg の 51Cr-EDTA (GE Healthcare; Vélizy-Vil-Lacoublay、フランス) が静脈内投与され、続いて 51Cr-EDTA が継続的に注入されました。 次に、平均尿中 51Cr-EDTA クリアランス、血漿 51Cr-EDTA、尿中クレアチニン クリアランスを 6 回連続 30 分間のクリアランス期間中に評価し、測定値を平均して体表面積 (1.73m2) について標準化しました。デュボア式.34

血清および尿中クレアチニン レベルは、2011 年以前はクレアチニン ジャッフェ Gen. 2 (CREJ2) 比色法 (Roche) によって測定され、その後は国立標準技術研究所に追跡可能なマルチジェント クレアチニン (酵素) アッセイ (Sentinel Diagnostics) を使用して測定されました (使用して校正)同位体希釈質量分析法）。

GFR は、必要に応じてクレアチニン レベル、レシピエント、年齢、性別、人種を使用して、腎疾患における食事療法の修正式 7、CKD-EPI 2009 式 8、および人種フリー CKD-EPI 2021 式 22 を使用して推定されました。 私たちがこれらの式を使用したのは、これらの式が腎臓病の管理に関する最新のガイドラインで推奨されており、移植臨床現場で最も一般的に使用されている式に対応しているためです。3536

私たちが開発したモデルを報告するために、個別予後または診断のための多変数予測モデルの透明性レポート (TRIPOD) 37 に従いました (補足表 6 を参照)。 連続変数は、必要に応じて、平均値と標準偏差 (SD)、または中央値と四分位範囲 (IQR) として表示されます。 グループ間の平均と比率は、スチューデントの t 検定、分散分析、または χ2 検定 (または適切な場合はフィッシャーの直接確率検定) と比較されました。

腎臓レシピエントに特有の GFR 方程式を作成するために、結果として mGFR、説明変数としてレシピエント変数を使用した線形回帰 38 を使用しました。 私たちは、受信変数の乗算が加算よりも優れたパフォーマンスを提供する可能性があると仮定して、加算モデル 39 を開発しました。また、乗算モデルも開発しました。 全体として、結果の変動が等しいこと、説明変数の正規分布または一様分布、結果と説明変数の間の線形関連性、説明変数の共線性がないことなど、モデルが回帰の標準的な仮定に従っていることを確認しました。 したがって、正規性を保証するために、変換されたクレアチニン値を記録します。 mGFR と対数変換されたクレアチニン値との関連が線形であることを確認するために、mGFR も対数変換 (自然対数) しました。 対数変換されたクレアチニン値に多項式関数を適用して、モデルに情報を与える可能性のある n 次の対数変換されたクレアチニン値と対数変換された mGFR の間の関連性を特定しました。 説明変数の共線性を測定するために、各モデルのパラメーターごとに分散膨張係数が計算されました。 我々は、段階的方法と、単変量解析では mGFR と有意な関連性がなかったにもかかわらず、P 値 < 0.05 で変数の多くの組み合わせをテストすることを含むより実用的なアプローチを使用しました。 パラメーターの組み合わせは、科学文献、本研究で実行された文献検索、およびこの研究に関与した多数の腎臓科医および研究者の経験に基づいています。 これらのパラメーター化に従って、最高のパフォーマンスを示すモデルを選択し、パラメーターの最終リストに基づいて人種のない腎臓レシピエントに固有の GFR 方程式を開発しました。 欠損データの数が少ないため、補完は実行されませんでした。 補足の表 6 ～ 8 は、方程式の展開に関する追加の詳細を示しています。

モデルの適合性は、調整済み R2、二乗平均平方根誤差、平均絶対誤差、赤池情報量基準、およびベイジアン情報量基準の 5 つの指標を使用して評価されました。 開発された方程式の予測性能は、mGFR の 30% 以内の推定 GFR (eGFR) の割合である P30 を使用して評価され、22、正しい分類 22 (以下に基づく eGFR と mGFR の間の一致) を使用して評価されました。 GFR41 の KDIGO ステージ (GFR >90、60 ～ 89、45 ～ 59、30 ～ 44、15 ～ 29、および <15 mL/min/1.73m2)。

まず、開発コホートにおける腎臓レシピエントに特有の GFR 方程式のパフォーマンスを調査しました。 次に、この方程式を外部検証コホートに適用し、パフォーマンスを評価しました。 各コホートについて、腎疾患における食事療法の修正方程式、CKD-EPI 2009 方程式、および人種フリーの CKD-EPI 2021 方程式に基づいて、腎臓レシピエントに固有の GFR 方程式のパフォーマンスも評価しました。 ウィルコクソン テストを使用してさまざまな方程式のパフォーマンスを比較し、最も優れた方程式を特定しました。

他のモデルの選択を調査するために、Lasso 回帰を実行しました。 Lasso 回帰の係数を使用してモデルのパフォーマンスを計算し、Lasso によって選択されたパラメーターを使用して標準線形回帰のパフォーマンスを計算しました。 さらに、非黒人患者（つまり、黒人以外の人種の患者）、黒人患者、男性患者、女性患者、高齢患者（年齢中央値 61.1 歳（四分位範囲））のいくつかの部分母集団における GFR 方程式のパフォーマンスを調査しました。 58.0-67.6）、全体の患者の年齢中央値に基づく）、若年患者（年齢中央値 44.1 歳（35.5-50.0））、低体重患者（BMI < 18.5）、正常体重の患者（BMI 18.5-25）、過体重患者(BMI >25)、肥満患者42 (BMI >30)、酵素法を使用して測定されたクレアチニン値を持つ患者、比色法を使用して測定されたクレアチニン値を持つ患者、99Tc-DTPA クリアランスを使用して測定された GFR 値を持つ患者、測定された GFR 値を持つ患者51Cr-EDTA クリアランスを使用して測定された GFR 値を持つ患者、イヌリン クリアランスを使用して測定された GFR 値を持つ患者、イオヘキソール クリアランスを使用して測定された GFR 値を持つ患者、イオタラム酸クリアランスを使用して測定された GFR 値を持つ患者、生体ドナーからの同種移植片を持つ患者、死亡したドナーからの同種移植片を持つ患者、若いドナーからの同種移植片を持つ患者、より年上のドナーからの同種移植片を持つ患者、ドナーとの年齢差が 10 歳を超える患者、ドナーとの年齢の差が 10 歳未満の患者、カルシニューリン阻害剤ベースのレジメンで治療された患者、哺乳類標的ラパマイシン阻害剤ベースのレジメンで治療された患者、ベラタセプトで治療された患者、移植後 1 年前に測定された GFR の患者、移植後 1 年後に測定された GFR の患者、先制移植を受けた患者、および移植を受けた患者透析開始後の移植。

記述分析と予測分析には R (バージョン 3.2.1) と STATA (バージョン 14) を使用しました。 P 値 <0.05 は有意であると考えられ、すべての検定は両側検定で行われました。

この研究の計画、実施、報告には患者や一般の人々は直接関与していません。

全体として、15,489 人の参加者が研究に参加し、50,464 人の GFR 値が測定および推定されました。 開発コホートには、3 つの施設からの合計 3,622 人の患者と 8,827 人の GFR 評価が含まれていました。 外部検証コホートには、11 の施設と 3 つの試験からの合計 11,867 人の患者、および 41,637 人の GFR 評価が含まれていました。 移植からGFR評価までの期間の中央値は2.08年（IQR 0.50～6.00年）であった。 平均 GFR は、開発コホートでは 53.18 (SD 17.23)、外部検証コホートでは 55.90 (19.69) でした。 GFR はすべてのコホートに通常分布していました (補足図 1 および 2 を参照)。 補足表 3 および 4 は、開発および外部検証コホートにおける割り当てシステム、導入治療、およびクレアチニン レベルと GFR を測定する方法の概要を示しています。 表 1 は、コホートのベースライン特性を示しています (センター別の特性については補足表 9 ～ 12 を参照)。

開発および検証コホートのベースライン特性。 特に明記されていない限り、値は数値 (パーセンテージ) です

外部検証センターでは、腎疾患における食事療法の修正方程式の P30 は、モンペリエで 92.3%、テノンで 81.1%、リヨンで 89.5%、サンテティエンヌで 83.9%、メイヨー クリニックで 82.4%、病院で 88.5% でした。 ABCAN試験では、BENEFITで79.1%、ベルガモで94.3%、ザグレブで57.1%、フローニンゲンで91.2%、シドニーで74.0%、オーフスで89.9%でした（図1）。 CKD-EPI 2009 式の対応する P30 値は、91.3%、81.3%、79.0%、82.8%、82.4%、88.5%、75.3%、90.3%、63.6%、91.1%、77.3%、および 86.3% でした。人種のない CKD-EPI 2021 式は、88.4%、82.1%、70.2%、77.2%、83.4%、85.6%、71.6%、84.2%、70.6%、87.0%、78.3%、および 83.5% でした。 図 1 は、正しい分類値を示しています。 全体として、レースフリーの CKD-EPI 2021 式は、mGFR の推定において最も低いパフォーマンスを示しました (補足表 13 を参照)。 補足表 14 は P30 および正しい分類値の信頼区間を示し、補足表 15 は P10 値の信頼区間を示します。

開発コホートおよび外部検証コホートにおける 4 つの GFR 方程式の P30 (mGFR の 30% 以内の eGFR の割合) および正しい分類 (GFR 段階に応じた eGFR と mGFR の間の一致) メトリクス。 eGFR は、レシピエントのクレアチニン レベル、年齢、性別、人種 (方程式で必要な場合) に基づいて計算されました。 ABCAN=慢性同種移植腎症に対するアンジオテンシン II 阻害剤。 利点 = 免疫抑制の一次試験としてのベラタセプトの腎保護と有効性の評価。 BENEFIT-EXT=第一選択の免疫抑制試験の拡張基準ドナーとしての腎保護および有効性のベラタセプトの評価。 CKD-EPI=慢性腎臓病疫学協力。 GFR=糸球体濾過率; eGFR=推定糸球体濾過率; KRS=腎臓レシピエント固有。 mGFR=測定された糸球体濾過率; MDRD=腎臓病における食事の修正

モデルの適合性と方程式の予測パフォーマンスを評価するために使用される指標に基づいて、人種のない腎臓レシピエントに固有の新しい GFR 方程式を開発しました。 方程式に人種を使用した場合の影響を調査したところ、パフォーマンスは変化しませんでした (補足図 3 ～ 6 を参照)。 最良のモデルは加算モデルに基づいていました (方程式を参照)。 この式は、調整された R2 が 0.73 であり、二乗平均平方根誤差が 0.18 であることを示しました。 補足表 8 は、モデルの適合性を評価するために使用されるさまざまな指標を示し、補足表 7 は方程式を作成する手順を示します。 補足表 16 に最終モデルを示します。

モデル選択に Lasso 回帰を使用しても、モデルのパフォーマンスの向上とは関連しませんでした (P30 は 89.8%)。 代わりに、Lasso 回帰を使用すると、より複雑になり、臨床的に実装可能で使用可能なモデルが少なくなります (補足表 17 を参照)。

開発コホートにおける人種のない腎臓レシピエントに特有の GFR 方程式の P30 値と正しい分類値は、それぞれ 89.8% と 75.1% でした (図 1 と図 2)。 外部検証センターにおける人種のない腎臓移植者に特有の GFR 式の P30 は、モンペリエで 88.5%、テノンで 86.4%、リヨンで 86.3%、サンテティエンヌで 83.2%、メイヨー クリニックで 84.1%、メイヨー クリニックで 90.6% でした。 ABCAN試験では、BENEFITで78.4%、ベルガモで91.3%、ザグレブで73.0%、フローニンゲンで90.6%、シドニーで80.6%、オーフスで85.6%でした。 図 1 は、正しい分類値を示しています。

開発コホートおよび外部検証コホートにおける mGFR に基づく eGFR の分布。 eGFR は、レシピエントのクレアチニン レベル、年齢、性別に基づいて、腎臓レシピエント固有の GFR 式を使用して計算されました。 P30 は、mGFR の 30% 以内の eGFR の割合です。 正しい分類は、GFR 段階に応じた eGFR と mGFR の間の一致です。 ABCAN=慢性同種移植腎症に対するアンジオテンシン II 阻害剤。 利点 = 免疫抑制の一次試験としてのベラタセプトの腎保護と有効性の評価。 BENEFIT-EXT=第一選択の免疫抑制試験の拡張基準ドナーとしての腎保護および有効性のベラタセプトの評価。 CKD-EPI=慢性腎臓病疫学協力。 GFR=糸球体濾過率; eGFR=推定糸球体濾過率; KRS=腎臓レシピエント固有。 mGFR=測定された糸球体濾過率

全体として、人種のない腎臓レシピエントに固有の GFR 方程式のパフォーマンスは、人種の補正係数を使用する腎疾患における食事の修正方程式と同様でしたが (P=0.85)、CKD-EPI よりも優れたパフォーマンスを示しました。 2009 (P=0.04) およびレースフリー CKD-EPI 2021 (P=0.003) の方程式 (補足表 13 を参照)。 これらの発見に基づいて、レシピエントのクレアチニンレベル、年齢、性別に基づいて GFR を推定するオンライン アプリケーションを開発しました (https://transplant-prediction-system.shinyapps.io/eGFR_equation_KTX/)。

全体として、598 人の黒人患者が外部検証コホートに含まれました。 黒人患者がいるセンターに焦点を当てた場合、非黒人患者に対する人種のない腎臓レシピエントに特有の GFR 式の P30 は、モンペリエでは 88.5%、テノンでは 87.5%、BENEFIT では 78.6%、メイヨー クリニックでは 84.4% でした。一方、黒人患者の場合、対応する値は 88.7%、83.6%、76.6%、74.1% でした。 補足の図 5 と 6 は、正しい分類値を示しています。 全体として、人種のない腎臓レシピエントに固有の GFR 式は、現在の人種のない CKD-EPI 2021 式よりも優れたパフォーマンスを示しました (補足図 5 および 6 を参照)。 人種のない腎臓レシピエントに固有の GFR 方程式は、黒人患者と非黒人患者の両方で mGFR をわずかに過小評価することが判明しました (図 3)。 また、人種のない腎臓レシピエントに特有の GFR 式は、アラブ人、インド人、その他のアジア起源の人々、フランス人コホートおよびメイヨークリニックセンターのヒスパニック系患者など、他の民族の人々でも良好に機能することもわかりました（補足図 7 を参照） ）。 人種のない腎臓レシピエントに固有の GFR 式のパフォーマンスをよりよく理解するには、各コホートの Bland-Altman プロットの補足図 8 を参照してください。

人種、性別、年齢（中央値に設定された閾値）によって階層化された場合の、外部検証コホートにおける 4 つの GFR 方程式の P30（mGFR の 30% 以内の eGFR の割合）および正しい分類（GFR 段階に応じた eGFR と mGFR の間の一致）メトリクスドナーのタイプ。 eGFRは、レシピエントのクレアチニンレベル、年齢、性別に基づいて、人種のない腎臓レシピエントに固有のGFR方程式を使用して計算されました。 補足図5〜35は、腎疾患における食事の修正、CKD-EPI 2009、および人種フリーのCKD-EPI 2021の方程式との比較を示しています。 eGFR=推定糸球体濾過率; KRS=腎臓レシピエント固有。 mGFR=測定された糸球体濾過率

我々は、一連の主要な部分母集団における人種のない腎臓レシピエントに固有の GFR 方程式の予測パフォーマンスを調査しました。 全体として、この方程式は、男性患者 (補足図 9)、女性患者 (補足図 10)、高齢患者 (補足図 11)、若年患者 (補足図 12)、低体重患者 (補足図 13)、標準体重の患者（補足図 14）、過体重の患者（補足図 15）、肥満患者（補足図 16）、酵素法を使用して測定されたクレアチニン値の患者（補足図 17）、比色法を使用して測定されたクレアチニン値の患者（補足図18）、99Tc-DTPAクリアランスを使用して測定されたGFR値を有する患者（補足図19）、51Cr-EDTAクリアランスを使用して測定されたGFR値を有する患者（補足図20）、イヌリンクリアランスを使用して測定されたGFR値を有する患者（補足図21） 、イオヘキソールクリアランスを使用して測定されたGFR値を持つ患者（補足図22）、イオタラム酸クリアランスを使用して測定されたGFR値を持つ患者（補足図23）、生体ドナーからの同種移植片を持つ患者（補足図24）、死亡者からの同種移植片を持つ患者ドナー（補足図25）、若いドナーからの同種移植片を有する患者（補足図26）、より高齢のドナーからの同種移植片を有する患者（補足図27）、ドナーとの年齢差が10歳を超える患者（補足図28） ）、ドナーとの年齢の不一致が10歳未満の患者（補足図29）、カルシニューリン阻害剤ベースのレジメンで治療された患者（補足図30および32）、哺乳類標的のラパマイシン阻害剤ベースのレジメンで治療された患者（補足図31および32） ）、ベラタセプトで治療を受けた患者（補足図 33）、移植後 1 年前に測定された GFR 値を有する患者（補足図 34）、移植後 1 年後に測定された GFR 値を有する患者（補足図 35）、治療前に治療を受けた患者（補足図 35）。空移植（補足図36）、および透析開始後に移植を受けた患者（補足図36）。 全体として、すべての部分母集団について、人種のない腎臓レシピエントに固有の GFR 方程式は、人種のない CKD-EPI 2021 方程式よりも優れたパフォーマンスを示しました。

15,489 人の腎臓移植レシピエントと 50,464 人の GFR 測定値を含むこの開発および検証研究では、GFR を推定するための新しい人種のない腎臓レシピエントに固有の GFR 方程式を開発しました。 我々は、この方程式のパフォーマンスを、自然腎臓を持つ個人で開発された現在の 3 つの主要な GFR 方程式のパフォーマンスと比較し、人種のない腎臓レシピエントに特異的な GFR 方程式が、現在の GFR 方程式よりも腎移植レシピエントにおいてより優れたパフォーマンスを発揮すると結論付けました。 新しく開発された方程式は、この集団に対する特定の要件を満たしており、歴史的なモデルと比較して変数として人種を含める必要がありません。

2021 年、KDIGO コンソーシアムは、腎臓同種移植片の管理を改善するための一連の会議を立ち上げました 13。この取り組みで認識された重要な問題の 1 つは、クレアチニンの代謝と分泌に関して、自然腎臓を持つ個人と移植腎臓を持つ個人の間の根本的な違いでした。 GFR 推定への影響。 腎臓移植レシピエントにおけるコルチコステロイドの頻繁な使用は、直接的な異化作用 43 を引き起こし、骨格筋量の低下につながり、それによって総体重に対する筋肉量の比率が変化します。 44 異常な筋肉量は、腎臓移植レシピエントによく見られる再発などの他の異化現象からも生じます。さらに、腎臓移植レシピエントのクレアチニン分泌は、トリメトプリム・スルファメトキサゾールなどの一般的に使用される薬剤によってブロックされ、慢性拒絶反応や急性尿細管壊死エピソードによってブロックされます。17 したがって、腎臓移植レシピエントは複雑で異なる集団を表します。 4 全体として、この多次元の複雑さは腎臓移植レシピエントの GFR を推定する方程式を開発する必要性を正当化し、自然腎臓を持つ個人で開発された GFR 方程式のパフォーマンスが低いという我々の発見を説明する可能性があります。 。

腎機能の推定に人種を使用することは、最近疑問視されています 47。人種係数を含めると、腎臓専門医への紹介が遅れる可能性があることが示唆されています 2148。また、研究では、人種を含めないと体系的な誤分類 23 や、腎臓病における CKD 診断の過大評価につながる可能性があることが示されています。 2449 別の研究では、がん患者において、GFR 式から人種を取り除くと黒人患者の治療が不十分になり、転帰に悪影響を与えることも判明した。50 したがって、私たちはがん患者に対する人種の影響を調査した。腎臓レシピエントに特有の GFR 式。 興味深いことに、私たちの方程式に人種を含めることは、統計的に有意なパフォーマンスの向上とは関連しませんでした。 この発見に基づいて、我々の式は人種フリーであり、これは人種フリーの腎臓レシピエントに特有のGFR式が黒人患者において良好に機能するという我々の発見と一致する。 さらに、この方程式は、ヨーロッパの黒人患者では人種のない CKD-EPI 2021 方程式よりも優れたパフォーマンスを示しましたが、北米の黒人患者では同様のパフォーマンスを示し、これら 2 つの母集団が異なる可能性があることを示唆しています。

GFR 方程式のパフォーマンスを評価するための参照指標の 1 つは、mGFR と eGFR の間の生の中央値の差である中央値バイアスです。 ただし、中央値の偏りは、低い mGFR 値と高い mGFR 値の間で不等であるため、それ自体が偏る傾向があります。 この中央値バイアスの偏りは、2020 年の独創的な研究で強調されました 24。この研究では、CKD-EPI 方程式が 60 mL/min/1.73m2 未満の値では mGFR を過小評価し、60 mL/min を超える値では mGFR を過大評価することが判明しました。 /1.73平方メートル。 60 mL/min/1.73m2 よりも高い値が多数あるため、バイアス メトリックは、CKD-EPI 方程式が全体的に mGFR を過大評価していることを示していますが、これより低い値では当てはまりません。 この偏りは、新しい人種のない方程式を用いた最近の研究でも見られます。22 これらの理由から、私たちは中央値の偏りを使用しないことを選択し、より信頼性の高い指標である P30 と正しい分類に焦点を当てました。 我々は、いくつかの施設において、人種のない腎臓レシピエントに特有の GFR 式が、特に高レベルで mGFR を過小評価していることを認めています。

段階的な手順のみ、または関連の一変量評価の使用によって偏ったモデルが作成されることを避けるために、段階的な手順、関連の一変量評価、で行われた文献検索に基づくパラメータの多くの組み合わせの調査からなる代替変数選択アプローチを採用しました。今回の研究、そしてこの研究に関わった多数の腎臓科医や研究者の経験。 さらに、Lasso ペナルティ付き回帰は、最終的な GFR 方程式の生成には使用されませんでした。これは、対応するパフォーマンスが類似しており、最終モデルで特定されるパラメーターの数が多くなり、臨床現場での実装と使用がより困難になるためです。

私たちは、多数の GFR 測定に基づいて開発された、人種のない腎臓レシピエントに固有の GFR 方程式のパフォーマンスが、レシピエントの人種、性別、年齢、BMI、ドナーの種類、ドナーの年齢、年齢に関係なく良好であることを示しました。ドナーとレシピエントの間の不一致、治療法、移植が先制的か透析開始後か、クレアチニンレベルとGFRの測定に使用された方法。 さらに、私たちの方程式はフランス、ヨーロッパ、オーストラリア、米国で外部検証されました。 GFR 方程式における「アメリカ中心主義」（現在の GFR 方程式は主に北米の患者を対象に開発されたもの）は一般化を妨げる可能性があるため、この最後の点は重要です。10

これらの結果に基づいて、人種のない腎臓レシピエントに固有の GFR 式は、腎臓移植レシピエントのより正確な臨床判断に貢献できると考えられます。 特に、米国食品医薬品局と欧州医薬品庁は現在、臨床試験における腎不全の代替エンドポイントとして GFR の低下を検討する意向であるため、私たちの方程式は臨床試験で興味深いものになる可能性があります。53

この研究には限界があります。 第一に、含まれているセンターのいずれもルーチンのシスタチン C 評価を行っていなかったため、シスタチン C に基づく方程式を開発することも、人種のない新しいシスタチン C に基づく方程式を使用することもできませんでした。 それにもかかわらず、世界中のほとんどの移植センターはシスタチン C の評価を行っていないため、私たちの方程式は現在の臨床実践によく適合しています。 第二に、世界中のほとんどのコホートで利用できない遺伝的祖先マーカーに関するデータがありませんでした。 したがって、GFR方程式を開発した以前の研究と同様に、人種（黒人対非黒人）の二項アプローチを使用しました。 しかし、私たちは、人種のない方程式が黒人患者と非黒人患者で良好に機能することを示しました。 また、感度分析では、アラブ人、インド人、その他のアジア系の人々、およびヒスパニック系の人々を含む追加の民族においても方程式が良好に機能することを示しました。 第三に、研究に含まれる黒人患者の数が少ないことを我々は認めます。 さらに、ヨーロッパとアメリカの患者における人種のない腎臓レシピエントに固有の GFR 方程式を検証しました。 南米やアジアの移植センターなど、他の移植センターでも方程式をさらに検証することが重要です。 さらに、免疫抑制治療に応じた GFR 式のパフォーマンスを提示しましたが、外部検証コホートのほとんどについてこれらのデータを取得できませんでした。 人種のない腎臓レシピエントに特有の GFR 方程式に対する免疫抑制治療の影響を判断するには、さらなる調査が必要です。 最後に、患者は研究の設計と実施には関与していませんでしたが、人種のない腎臓レシピエントに特有の GFR 式が移植に与える重要な影響を考慮して、研究結果の普及のために RENALOO や FNAIR などの患者団体を参加させる予定です。健康管理。

私たちは、人種のない腎臓レシピエントに固有の新しい GFR 方程式を開発して検証し、良好なパフォーマンスを示しました。 特に、人種フリーの腎臓レシピエントに固有の GFR 方程式は、自然腎臓を持つ個人で開発された人種フリーの CKD-EPI 2021 方程式よりも優れたパフォーマンスを示し、さまざまな国や部分集団で検証されました。 ほとんどの移植施設では日常的な臨床診療でシスタチン C を評価していないため、私たちの方程式はクレアチニン測定に基づいています。 シスタチン C を使用したさらなる研究は、方程式のパフォーマンスの向上に役立つ可能性があります。 これらの結果に基づいて、人種のない腎臓レシピエントに固有の GFR 方程式は、腎臓移植レシピエントの日常ケアにおけるより正確で自信に満ちた臨床意思決定に貢献する可能性があると考えられます。

糸球体濾過率 (GFR) の正確な予測は、腎臓移植レシピエントの管理とモニタリングにとって重要です。 しかし、現在の GFR 式は自然腎臓を持つ患者を対象に開発されたものであり、GFR 式の推定における「アメリカ中心主義」も懸念される可能性があります。

腎臓病: 世界的転帰の改善コンソーシアムは、腎臓移植レシピエントにおける人種のない新しい方程式を提唱しています。

腎臓移植に特異的な GFR 方程式を開発した以前の研究では、単一施設設計、コホート サイズの小ささ、外部検証セットの欠如などの方法論的な欠点によって方程式の検証が妨げられていました。

フランス、ヨーロッパ、オセアニア、米国にわたる、表現型がよく特定されたコホートにおいて新たに開発された人種フリーの腎臓レシピエントに固有の GFR 方程式は、現在の人種フリーの慢性腎臓病疫学コラボレーション 2021 方程式よりも優れたパフォーマンスを示しました

人種のない腎臓レシピエントに固有の GFR 式は、黒人患者の GFR の予測に影響を与えることなく、人種のない GFR 式の採用に役立つはずです。

全体として、さまざまな国や部分集団で高いパフォーマンスを示しているため、人種のない腎臓レシピエントに固有の GFR 式は、世界中でモニタリングと患者のリスク層別化を改善するのに役立つ可能性があります。

Paris Transplant Group コホートの各患者は、Paris Transplant Group データベースに登録することについて書面によるインフォームドコンセントを提供しました。 このデータベースは、フランス国立バイオインフォマティクス、データ、および患者の自由委員会によって承認されています (CNIL 登録番号 363505、1996 年 4 月 3 日に有効化)。 パリ移植グループ参加施設の治験審査委員会はこの研究を承認した。

データは、研究目的でのみ合理的な要求に応じて、責任著者 ([email protected]) から入手できます。 開発コホートからの匿名化された参加者レベルのデータは、合理的な要求に応じて利用可能になります。 リクエストはパリ移植グループのメンバーによって評価されます。 検証コホートの場合、データ アクセスはデータ転送契約の対象外です。

原稿の方法と調査結果についてのフィードバックをいただいた Andrew S Levey 氏と Lesley A Inker 氏、および BENEFIT および BENEFIT-EXT からのデータを提供していただいた Radu Vadanici に感謝します。

寄稿者: MR と SAA は共同筆頭著者として同等に記事に寄稿しました。 AJB と AL は最後の共同執筆者としてこの記事に貢献しました。 MR と AL が研究を計画し、監督しました。 IJ、GD、YL、NBJ、LD、IM、CM、DP、VP、MLQ、TL、MS、BB、PR、LM、HI、MBN、AM、BN、SB、RP、SBa、CL、NK、BS、 HW、AD、FV、GR、CLeg、AB、AL がデータを収集しました。 MR、SAA、AL はデータを分析し、原稿の初稿を作成しました。 MR、SAA、IJ、GD、YL、NBJ、LD、IM、CM、DP、VP、MLQ、TL、MS、BB、PR、LM、HI、MBN、AM、BN、SB、RP、SBa、XJ、 CL、NK、BS、HW、AD、FV、GR、CLeg、AB、AL が原稿をレビューし、編集しました。 保証人はMRとALです。 責任著者は、リストされているすべての著者が著者資格基準を満たしており、基準を満たす他の著者が省略されていないことを証明します。

資金提供: この研究は、プログラム「Investissements d'avenir」KTD-Innov (助成金 ANR-17-RHUS-0010) および欧州連合の Horizo​​n Europe 2020 研究およびイノベーション プログラム EU のもと、国立研究機関を通じてフランス政府から財政的支援を受けました。 -TRAIN (認可番号 754995)。 資金提供者は、研究計画の検討、データの収集、分析、解釈、報告書の執筆、出版のための論文の提出の決定において何の役割も果たしていませんでした。

競合する利益: すべての著者は、www.icmje.org/coi_disclosure.pdf にある ICMJE 統一開示フォームに記入し、次のことを宣言しています。国立研究庁および欧州連合の Horizo​​n Europe プログラムを通じたフランス政府からの支援。 AL はソフトウェアを開発する会社 Cibiltech の株式を保有しています。 提出された作品に影響を与えたと思われるその他の関係や活動はありません。

筆頭著者（原稿の保証人）は、原稿が報告されている研究についての正直、正確、透明性のある説明であることを断言します。 研究の重要な側面が省略されていないこと。 そして、計画どおり（および関連する場合は記録された）研究との矛盾が説明されていること。

参加者および関連する患者および公共コミュニティへの配布: 匿名化されたデータの使用により、参加者への直接配布ができなくなります。 私たちは、プレスリリース、ソーシャルメディア、学術会議、医学および腎臓学の臨床プレゼンテーションを通じて、この成果を一般のコミュニティと共有する予定です。 結果は、すべての共著者によって、所属機関を通じて配布される予定です。

来歴とピアレビュー: 委託されていません。 外部のピアレビューを受けています。

これは、クリエイティブ コモンズ表示非営利 (CC BY-NC 4.0) ライセンスに従って配布されるオープン アクセスの記事であり、他者が非営利的にこの作品を配布、リミックス、翻案、構築し、さまざまな分野で派生作品をライセンス供与することが許可されています。ただし、オリジナルの著作物が適切に引用され、非営利的に使用される場合に限ります。 参照: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/。